一种依匹哌唑新的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种操作简单、绿色环保、收率高， 适合于工业化大生产的有机合成方法，具体地说涉及一种依匹哌唑新的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依匹哌唑（brexpiprazole)是大冢制药和灵北制药公司共同研发的首个多巴 胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，被认为是继该公司研发的畅 销药物--阿立哌唑之后的又一重镑品种，於2015年7月10日在美国上市。商品名为 Rexulti，用于治疗成人精神分裂症，以及与抗抑郁药联合用于治疗成人重度抑郁。
[0003] 依匹哌唑在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性 下降，且对特定5-HT受体(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受 性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。依匹哌唑是一种很有临床意义的多 靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景。
[0004] 依匹哌唑的中文化学名称为7- [4-( 4-(苯并[b]噻吩-4-基）-哌嗪-1-基） 丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，其化学结构式如下：
有关依匹哌唑的制备方法，据公开的文献报道，主要可以分为以下几种方法： 方法一、W02006112464A及它的同族专利CN101155804A提供了以下合称路线：
该方法以1-(苯并[b]噻吩-4-基）-哌嗪为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷发生取代 反应，制得的中间体与7-羟基-2-喹诺酮缩合而得依匹哌唑，该技术路线起始原料难以得 到，且每步都需柱层析，不适合工业化生产。
[0005] 方法二、W02013015456A及它的同族专利CN103717587A提供了以下合称路线：
该方法以7-羟基-2-喹诺酮为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷发生取代反应制得 7- (4-氯丁氧基MH-喹啉-2-喹诺酮；以4-溴苯并噻吩为原料，和哌嗪反应制得1-(苯 并[b]噻吩-4-基）-哌嗪，然后用制得的7- (4-氯丁氧基）-1H-喹啉-2-喹诺酮和1-( 苯并[b]噻吩-4-基）-哌嗪缩合而得依匹哌唑，该法和方法一类似，仅制备的中间体顺序 不同，同样，该技术路线仍然起始原料难以得到，且每步都需柱层析，不适合工业化生产。
[0006] 方法三、CN105175401A公开了以下合称路线：
该方法对路线一及路线二进行了改进，以B0C酸酐对哌嗪进行了单保护，克服了副产 物杂质多难以除去的问题，但仍然反应选择性不高，收率低。
[0007] 方法四、CN104829602A公开了以下合称路线：
该方法使用了难以得到的起始物料，且增加了不必要的还原，成本高。
[0008] 虽然现有技术报道了许多依匹哌唑的合成方案，但都存在着如上所述的一定的技 术缺陷，而不利于工业化生产及符合临床药用的产品纯度。
【发明内容】
[0009] 在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成依匹哌唑的一种新方 法。
[0010] 本发明的在于提供一种新的制备依匹哌唑的方法，该方法解决了现有的依匹哌唑 的制备方法中的杂质高，收率低，污染严重的问题，同时该方法原料易得、价格低廉、操作简 单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。
[0011] 本发明是通过以下技术方案和步骤来实现上述目的的： 一种新的制备依匹哌唑（I)的方法，以化学结构式描述的合成路工艺线如下：
其特征在于分别以4-羟基苯并噻吩和7-羟基-2-喹诺酮为起始原料制得中间体V和 中间体W，再经过缩合反应制得依匹哌唑，具体包括以下反应步骤： a、 II的制备： 4-羟基苯并噻吩在惰性溶剂中，用氢化钠处理，再和2-溴异丁酰胺在90~100°C下反 应达到终点，反应完毕冷却至室温，经碱洗、水洗，浓缩至干即得白色固体中间体II ; b、 III的制备： 中间体II和N，N-二甲基丙烯基脲在甲苯溶剂中在氢化钠条件下回流反应达到终点， 冷却，加水后经萃取，洗涤，浓缩即得白色固体中间体III; C、IV的制备： 中间体III和浓盐酸作用下回流反应达到终点，然后经过碱化，萃取洗涤、干燥浓缩等后 处理得到白色固体中间体IV ; d、 V的制备 中间体IV在醇类溶剂中，用固体碱做缚酸剂，回流反应达到终点后，冷却，过滤，浓缩， 粗品重结晶即得白色固体中间体V; e、 VI的制备 7-羟基-2-喹诺酮和4-溴丁醇在DMF溶剂中以碳酸钾作碱回流反应，到达终点后冷 却，过滤，浓缩即得中间体VI; f、 VE的制备 中间体VI在氯代烷溶剂中，以有机碱为缚酸剂，和甲磺酰氯反应，到达终点后水洗、干 燥、浓缩即得中间体W; g、 I的制备： 中间体V和中间体w在极性溶剂中，用固体碱处理，制得粗品，粗品用乙醇精制即得临 床药用的依匹哌唑。
[0012] 其中本发明的中间体VII是新合成的中间体。
[0013] 此外，本发明还提出如下附属技术方案： 在制备中间体II时，采用的惰性溶剂是甲苯，其中4-羟基苯并噻吩和氢化钠的摩尔比 为1:2~3,优选1:2. 5 ;4_羟基苯并噻吩在和2-溴异丁酰胺摩尔比为1:1. 05~1. 2,优选 1:1. 1〇
[0014] 在制备中间体IV时，采用的浓盐酸的浓度为3Ν。
[0015] 在制备中间体V时，采用的醇类溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇及正丁醇，优选正 丁醇；采用的固体碱做缚酸剂可选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸艳、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳 酸钾；粗品重结晶溶剂选自甲醇。
[0016] 在制备中间体W时，采用的氯代烷溶剂选自一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿及1，2_二 溴乙烷，优选氯仿；采用的有机碱作缚酸剂选自吡啶、DMAP、DIPEA、DBU、三乙胺，最优选的 碱为三乙胺；反应温度优选15~25°C。
[0017] 在制备依匹哌唑时，中间体V和中间体W摩尔比为1:0.9~1. 1，优选1:1 ;采用 的极性溶剂选自乙腈、DMF及丙醇，优选乙腈；采用的用固体碱选自碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸 艳、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钠。
[0018] 本发明与现有技术相比的有益效果在于： 1、本发明原料易得，成本低，操作简便，产品纯度高，适合产业化。
[0019] 2、本发明选择性好，收率高，反应条件温和。
【具体实施方式】
[0020] 下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本 发明范围的限制。
[0021] 实施例一：依匹哌唑的制备 a、中间体II的制备： 羟基苯并噻吩150g (1. Omol )、干燥的甲苯1500ml，60%氢化钠100g (2. 5mol )，室 温搅拌5h，然后加入2-溴异丁酰胺182g (1. lmol)，升温至回流，温度在90~100°C，反应 6h，薄层鉴别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:1 )，反应完毕，冷却至室温，过滤出去 溴化钠，滤液先用lmol/L的氢氧化钠溶液（200ml X 2)洗涤，再用冰水（150ml X 2)洗涤，再 用饱和氯化钠溶液l〇〇ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得白色固 体中间体 II (202g，0. 86mol)，收率 86%。
[0022] NMR (500MHz，CDC13/TMS，ppm): δ 7· 61 - 7· 63(m，1Η) ;7· 42 - 7· 44(m，1Η), ;7· 30 - 7· 26 (m，1Η) ;7· 22 - 7· 18 (m， 1Η) ;6·81-6·75 (m，lH) ;6·73 (bs，1Η) ;5·55 (bs，lH) ;1·62 (s，6H)。
[0023] b、中间体III的制备： 中间体II 188g (0. 8mol)、干燥的甲苯3000ml、N，N-二甲基丙烯基脲300g (2. 34mol)、 60%氢化钠120g (3. Omol)，在90~100°C下搅拌回流反应3h，薄层鉴别反应终点（展开剂： 乙酸乙酯-石油醚=1:1 )，反应完毕，冷却至室温，小心加入去离子水400ml，搅拌20min，静 置分层，有机层用冰水（200ml X 2 )洗涤，饱和氯化钠溶液（200ml)洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得白色固体中间体III (181g，0. 77mol )，收率96. 3%。
[0024] NMR (500MHz，CDC13/TMS，ppm): 5 9.13 (bs, 1H) ；8. 01 - 7. 96(m, 1H) ；7. 61 - 7. 57 (m, 1H) ；7. 29 - 7. 25 (m, 1H)； 7.20-7.16(m，2H);3.14 (bs，lH);1.55 (s，6H)〇
[0025] c、中间体IV的制备： 中间体III 165g (0. 7mol)、3N盐酸1400ml，在90~100°C下搅拌回流反应3h，薄层鉴 别反应终点（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:9)，反应完毕，冷却至室温，用6N氢氧化钠溶液 中和pH至8~9,静置