噁唑烷酮类化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及噁唑烷酮类化合物。
【背景技术】
[0002] 抗生素的发现和应用是人类在20世纪医药领域最伟大的成就之一，堪称人类同 疾病斗争史上的一场革命。自此，医药领域进入了细菌所致疾病大大减少的黄金时代。然 而时至今日，由于抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性问题日益严重，人类正在逐步 临近"后抗生素时代"，抗生素的疗效正逐渐降低。临床上已发现许多新的耐药株，其中耐甲 氧西林的金葡菌（MRSA)、耐万古霉素的肠球菌（VRE)、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP)等已 严重危及临床治疗，其相关治疗药物的品种数量较少。
[0003] 噁唑烷酮类化合物利奈唑胺已于2000年在美国上市，临床主要用于获得性肺炎、 软组织感染等，也可用于外科感染性疾病的治疗，对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织 浓度的药动学特征良好。国内外对噁唑烷酮类药物的开发属于热点领域。但是现有的噁唑 烷酮类化合物存在耐药性强或者合成困难，合成成本高等等问题，亟需要一种。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供噁唑烷酮类化合物及其用途。
[0005] 本发明提供了式VI所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或 晶型：
[0008] R2~R4独立选自Η或Q~Cs烷基；
[0009] R5~Rs独立选自H、F、Cl、Br或C!~Cs烷基；
[0010] R9、R1Q、Rn 独立选自 Η、(；~Cs 烷基、
[0011] R17 为!1或(：1~(；烷基；
[0012] R1S~R29独立选自Η或Q~Cs烷基；
[0013] v = 1 ~2，x = 0 ~2，y = 0 ~2，z = 0 ~2〇
[0014] 其中，当￥ = 1，义=7 = 2 = 0，1?22、1?23均为!1时，所述噁唑烧酮类化合物的结构 如式I所示：
[0016] 其中，R5~Rs独立选自H、F、Cl、Br或C!~C s烷基；
[0017] R9、R10、Rn独立地为Η、取代的苯基、且R9、R 10、 至少有一个不为Η ;
[0018] 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为Η、卤素、Q~C4烷氧基乂~C4烷基或 G~C4硫烷基；
[0019] R17 为 11或 C!~c4 烷基；
[0020] R26~R29独立地为H、Q~C4烷基、卤素或羧基。
[0021 ] 进一步地，所述噁唑烷酮类化合物，R5~Rs独立选自H、F、Cl、Br或Q~C 4烷基；
[0022] R9、R1(]、Rn独立地为H、取代的苯基、 且R 9、R10、 ，' 至少有一个不为Η ;
[0023] 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为Η、卤素、Q~C4烷氧基、Ci~C 4烷基或 G~C4硫烷基；
[0024] R17为Η或Q~C4烷基；
[0025] R26~R29独立地为H、Q~C4烷基、卤素或羧基。
[0026] 更进一步地，R5~Rs独立选自H、F、Cl、Br或Q~C 4烷基；
[0027] R9、R10、Rn独立地为H、取代的苯基、
且R9、R10、 至少有一个不为Η ;
[0028] 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为~C4烷氧基、Q~C4烷 基或G~C4硫烷基；
[0029] R17为Η或Q~C4烷基；
[0030] R26~R29独立地为H、Q~C4烷基、卤素或羧基。
[0031] 更进一步地，R5~Rs独立选自H、F、C1或Br ;
[0032] R9、R1(]、Rn独立地为Η、取代的苯基、 且R 9、R10、 ? 至少有一个不为Η ;
[0033] 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为~C4烷氧基、Q~C4烷 基或G~C4硫烷基；
[0034] R17为Η或Q~C4烷基；
[0035] R26~R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
[0036] 更进一步地，R5~Rs独立选自H、F或C1 ;
[0037] R9、R10、Rn独立地为H、取代的苯基、
且R9、R10、 至少有一个不为Η ;
[0038] 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为~C4烷氧基、Q~C4烷 基或G~C4硫烷基；
[0039] R17 为 G ~C4 烷基；
[0040] R26~R29独立地为H、Q~C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
[0041 ] 更进一步地，R5~Rs独立选自Η或F ;
[0042] R9、R1(]、Rn独立地为Η、取代的苯基、 且R 9、R10、 9 至少有一个不为Η ;
[0043] 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、Q~C4烷氧基、Q~C4烷基或Q~C4硫烷基，；R17为Q~c 4烷基；
[0044] R26~R29独立地为H、Q~C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
[0045] 更进一步地，R5~Rs独立选自H或F ;
[0046] R9、R1(]、Rn独立地为Η、取代的苯基、 且R 9、R10、 至少有一个不为Η ;
[0047] 所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、Q~(：4烷 氧基、Q~C4烷基或G~C4硫烷基；
[0048] R17 为 G ~C4 烷基；
[0049] R26~R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
[0050] 优选地，所述化合物选自如下之一：
[0051]
[0052] 更优选地，所述化合物选自如下之一：
[0054] 所述药学上可接受的盐选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、 硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸 盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬 氨酸盐或谷氨酸盐。
[0055] 本发明还提供了上述噁唑烷酮类化合物在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的用途。
[0056] 进一步地，所述革兰氏阳性菌为链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球 菌或屎肠球菌。
[0057] 进一步地，所述革兰氏阳性菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
[0058] 当前化药领域中，多数改变结构的化合物的活性会变好，但是毒性也会明显增强， 无法作为药物使用。本发明所提供的化合物与现有的化合物相比，不仅能够有很好的抗耐 药性和抗菌活性，令人意想不到的是，本发明的化合物安全性也更好，更有利于患者的用药 安全和治疗。
[0059] 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。
[0060] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂 型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或 与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（C)保湿 剂，例如，甘油；（d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅 酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例 如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和（i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也 可包含缓冲剂。
[0061] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0062] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。
[0063] 除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味 剂、矫味剂和香料。
[0064] 除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0065] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0066] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要 的推进剂一起混合。
[0067] 本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0068] 本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接 受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原 子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量 数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、170、180、 35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立 体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
[0069] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发 明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
[0070] 以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现 的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0071] 实施例1关键中间体7的合成路线
[0073] 试剂和反应条件：（a)BnNH2, DIEA，CH3CN，reflux，93. 7% ; (b)Fe，NH4C1，Et0H/H20， 60°〇，87%;(。）氯甲酸苄酯，1(2〇)3,0〇1，01：1乂，85% ;((1)(3)-1-乙酰胺-3-氯丙烷-2-基 乙酸酯，七811〇1^，]^0!1，八。0!1，1'册，-5。〇-^，79%，（6)?(1/(：，!124切!1，匕七.92%，&)似勵 2， HC1, SnCl2,0-r. t. ,75% .
[0074] N_苄基_2_氣_4_硝基苯胺（2)
[0075] 室温下将 3,4_ 二氣硝基苯（34. 5ml，314. 3mmol)和节胺（44. 6ml，408. 6mmol)溶 解于乙腈（600ml)，搅拌下加入二异丙基乙基胺（82. 3ml，471. 5mmol).将反应液加热至回 流，5小时后冷却至室温。过滤，滤饼用乙腈洗涤后丢弃，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂。所得 固体用乙醇重结晶，得到72. 5g黄色固体，即为2,收率为93. 7% . W-NMRGOOMHz，⑶Cl3): δ 7. 93 (m, 2H), 7. 36 (m, 5H), 6. 63 (t, J = 8. 4Hz, 1H), 4. 41 (s, 2H), 4. 07 (broad s, 3H).
[0076] N_ 苄基 _2_ 氣苯-1，4_ 二胺（3)
[0077] 将化合物2 (2. 25mmol)溶于Et0H/H20 (v/v = 20/10mL)溶液中，搅拌下加入 NH4Cl(9.01mmol).反应液加热到60°C后，开始加入铁粉（6. 76mmol)，15分钟内加完。在此 温度下，反应液继续搅拌4小时。冷却至室温后，过滤取出铁泥等固体，滤饼用乙醇洗涤。母 液除溶剂后，加入二氯甲烷和水进行分液。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后去除溶剂后得 到目标化合物3,收率86%。产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
[0078] (4)
[0079] 将化合物3(217. 3mmol)溶于二氯甲烷，加入K2C03(434. 6mmol).溶液冷却至0°C 后搅拌20分钟，缓慢滴加氯甲酸苄酯阳52_〇1)，1小时内滴加完成。让反应体系自然升 至室温，搅拌过夜。往反应体系中加入水，有机层用无水Na2S04干燥后，浓缩去除溶剂。残 留物柱层析（用l%MeOH/CH2ClJ，洗脱剂）得白色固体，即为化合物4(80g，76.2% )。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ： δ 6. 73-7. 36 (m, 19Η), 5. 16 (m, 4Η), 4. 74 (d, J = 2. 4Hz, 1H).
[0080] (S)-苄基4_ (5_ (乙醜胺甲基）-2_氧代-3_恶唑烷基）-2_氟苯基（苄基）碳酸 酯（5)
[0081] N2氛围下，将化合物4(165. lmmol)和t-BuOLi (495. 3mmol)溶于干燥的四氢呋喃 (300ml)中，搅拌下冷却至-5°C，15分钟后，一次性加入甲醇。0-5°C下继续加班15分钟，加 入（S)-1-乙酰氨基-3-氯丙烷-2-基乙酸酯的四氢呋喃溶液（80mL). 17小时后，加入冰乙 酸。然后用二氯甲烷稀释，水洗有机层。有机层浓缩后用柱层析纯化，得到白色固体，即为化 合物 5(37. 8g，51. 1% )· iH-NMRGOOMHzADCU : δ 7. 47(d，J = 11. 6Hz，1H)，7· 27(m，10H)， 7. 00(dd，J = 8Hz，J = 24. 4Hz，2H)，6· 17(s，H)，5· 19(d，J = 7· 6Hz，2H)，4· 81-4. 71(m，3H)， 3. 98 (t，J = 8. 8Hz，1H)，3. 73-3. 55 (m，3H)，2. 00 (s，1H) ·
[0082] ⑶-N- ((3- (4-氨基-3-氟苯基）-2-氧代-5-恶唑烷基）甲基）乙酰胺（6)
[0083] 化合物5(37g)溶于乙醇中，加10% Pd/C(7g)，室温常压下用H2加氢还原，搅拌过 夜。