吖啶衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域。更具体地说，本发明涉及一种吖啶衍生物及其制备方法和 作为抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共辄体系，具 刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光 探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性人们已从天然产物中提取或采用化学 合成的方法获得了大量的吖啶类化合物，研究了它们的药理活性和作用机理。为了改进它 对DNA的未和性能、多种酶的抑制性能和细胞毒性等，对其结构改造进彳丁了不断的探索与 改进，本发明的创新之处在于通过在苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉环的7-位上连接活性基团 酰胺基硫脲结构，合成新型吖啶衍生物，该衍生物目前尚未有报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0004] 本发明还有一个目的是提供一种吖啶衍生物7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉对氯苯 甲酰胺基硫脲，该化合物具有抗肿瘤活性的作用，具有发展成为治疗肿瘤的良好应用前景。
[0005] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种吖啶衍生物，其特征在 于，
[0006] 1)该化合物的化学名称为7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲； [0007] 2)结构式为：
[0009] -种吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲的制备方法， 包括：
[0010] 步骤一、以邻溴苯甲酸和8-氨基喹啉为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊 醇作为溶剂，在140°C回流条件下，经乌尔曼反应得到化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸；
[0011] 步骤二、N-喹啉基邻氨基苯甲酸以三氯氧磷关环，制得化合物7-氯苯并 [b]_[l，10]邻菲咯啉；
[0012] 步骤三、7-氯苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉在相转移催化剂四丁基溴化铵作用下，与 NaSCN发生亲核取代反应制得化合物7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉异硫氰酸酯；
[0013] 步骤四、将7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉异硫氰酸酯溶于乙腈后加入对氯苯甲酰 肼，回流反应，抽滤洗涤后，得7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲。
[0014] 优选地，所述的吖啶衍生物7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲具 体制备方法包括以下步骤：
[0015] 步骤A、将5. 2重量份的邻溴苯甲酸、4. 9重量份的8-氨基喹啉、7. 5重量份的碳酸 钾和〇. 3重量份的铜粉混合，再加入24. 3重量份的正戊醇作为溶剂，在140°C下回流搅拌 2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600重量份水，在80°C下反应20min，趁热过 滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH等于2,此时析出大量黑色粉末，抽滤，所 得固体用丙酮重结晶，得到化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸；
[0016] 步骤B、将1. 971重量份的N-喹啉基邻氨基苯甲酸与11. 84重量份的三氯氧磷混 合，于15min内油浴上加热至85~90°C，当发生剧烈反应时，立即撤去热浴，若反应过于猛 烈，用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135~140°C，反应2h，反应结束后，剩 余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物 洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿 层，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物7-氯苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉；
[0017] 步骤C、将0. 3重量份的7-氯苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉及23. 64重量份的丙酮混 合，回流溶解后加入0. 275重量份的NaSCN和0. 075重量份的四丁基溴化铵，回流反应3h 后，有黄色固体粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉异硫氰酸酯；
[0018] 步骤D、将0. 24重量份的7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉异硫氰酸酯及27. 65重量 份的乙腈混合，后加入0. 17重量份的对氯苯甲酰肼，回流反应2h，反应过程中有大量固体 析出，冷却抽滤得金黄色固体即为7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲。
[0019] 本发明同时公开和保护了该吖啶衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0020] 本发明至少包括以下有益效果：实验证明，本发明所公开的新型吖啶衍生物对 MGC-803、BEL-7404、NCI-H460细胞株具有很强的抑制作用，表现出显著的抗肿瘤活性，可用 于制备具有选择性抗肿瘤药物。
[0021] 本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【具体实施方式】
[0022] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0023] 需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所 述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0024] 本发明提供一种吖啶衍生物，其特征在于，
[0025] 1)该化合物的化学名称为7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲；
[0026] 2)结构式为：
[0027]
[0028] 分子式：C24Hl6ClN6〇S
[0029] 相对分子量：457. 93 ;
[0030] 3)理化性质：黄色粉末，m. ρ· 188-195 °C ;1H NMR(DMS0-d6, 400M Hz), δ : 11. 79 (br, s, 1H, -NH) ,11.22 (br, s, 1H, -NH) ,10.77 (br, s, 1H, -NH), 9. 78 (s, 1H, ArH) ,9. 54 (d, 1H, J = 9. 0, ArH), 8. 99 (d, 1H, J = 8. 5, ArH), 8. 67 (s, 1H, ArH), 8. 42 (d, 2H ,J = 7. 2,ArH),8. 21(d, 1H, J = 7. 2, ArH), 8. 11-8. 28 (m, 2H, ArH), 7. 74-7. 88 (m, 2H, A rH), 7. 69(d, 1H, J = 7. 2, ArH), 7. 45 (d, 1H, J = 7. 2, ArH), 7. 38-7. 42 (m, 2H, ArH) ；13C NMR(DMS0-d6, 100MHz), δ 182. 69, 169. 77, 150. 21, 148. 49, 144. 67, 132. 19, 131. 72, 131. 84, 1 30. 51, 130. 17, 129. 95, 129. 78, 129. 56, 129. 11, 128. 33, 127. 41, 126. 28, 124. 22, 123. 55〇
[0031] 该化合物的合成路线如下：
[0033] 该吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲的制备方法，包 括：
[0034] 步骤一、以邻溴苯甲酸和8-氨基喹啉为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊 醇作为溶剂，在140°C回流条件下，经乌尔曼反应得到化合物N-喹啉基邻氨基苯甲酸；
[0035] 步骤二、N-喹啉基邻氨基苯甲酸以三氯氧磷关环，制得化合物7-氯苯并 [b]_[l，10]邻菲咯啉；
[0036] 步骤三、7-氯苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉在相转移催化剂四丁基溴化铵作用下，与 NaSCN发生亲核取代反应制得化合物7-苯并[b]-[l，10]邻菲咯啉异硫氰酸酯；
[0037] 步骤四、将7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉异硫氰酸酯溶于乙腈后加入对氯苯甲酰 肼，回流反应，抽滤洗涤后，得7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲。
[0038] 实施例1
[0039] 所述的吖啶衍生物7-苯并[b]_[l，10]邻菲咯啉对氯苯甲酰胺基硫脲具体制备方 法包括以下步骤：
[0040] 步骤A、将5. 2重量份的邻溴苯甲酸、4. 9重量份的8-氨基喹啉、7. 5重量份的碳酸 钾和〇. 3重量份的铜粉混合，再加入24. 3重量份的正戊醇作为溶剂，在140°C下回流搅拌 2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600重量份水，在80°C下反应20min，趁热过 滤，洗涤