从α,α-二卤代胺制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法

文档序号:9650094阅读:595来源:国知局
从α,α-二卤代胺制备3,5-双(氟烷基)吡唑衍生物的方法
【专利说明】从α , α -二卤代胺制备3, 5-双(氟烷基)吡唑衍生物的 方法
[0001] 本发明涉及一种制备3, 5-双(氟烷基)吡唑衍生物的新方法。
[0002] 聚氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3, 5-双(氟烷基)吡唑是杀真菌活性成分的有价 值的前体(例如 WO 2003/070705、WO 2008/013925、WO 2012/025557)。
[0003] 通常,通过使具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应而制备吡唑羧酸衍生物 (例如 WO 2009/112157 和 WO 2009/106230)。WO 2005/042468 公开了一种通过使酰基卤与 二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后与烷基肼环化而制备2-二卤酰基-3-氨基丙烯酸酯的方 法。WO 2008/022777记载了一种通过使α,α-二氟胺在路易斯酸存在下与丙烯酸衍生物 反应并随后与烷基肼反应而制备3-二卤甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
[0004] 通过使双全氟烷基二酮(例如1,1,1,5, 5, 5-六氟乙酰丙酮)与肼反应而制备 3,5-双(氣烷基)吡挫(见 Pashkevich 等人,Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981) ,26(1),105-7)。其收率仅有 27 至 40%。由于多 氟烷基二酮通常非常易挥发且毒性高,其合成、分离和纯化非常复杂。
[0005] 鉴于以上所述现有技术,本发明的目的是提供一种没有前述缺点的方法,并因此 给出一种高收率的3, 5-双(氟烷基)吡唑衍生物的合成途径。
[0006] 以上所述的目的通过制备式(Ia)和(Ib)的3, 5-双(氟烷基)吡唑的方法实现,
[0008] 其中,
[0009] R1和R3各自独立地选自C「C6-卤代烷基、任选地被卤素取代的C 1-C6-烷基苯基;
[0010] R2选自 H、卤素、C00H、(C = 0) OR 4、CN 和(C = 0) NR4R5;
[0011] R4和R 5各自独立地选自C i 12_烷基、C3 s-环烷基、C6 18_芳基、C7 19-芳基烷基和 C719-烷基芳基,或其中
[0012] R4和R 5可同与它们连接的氮原子一起形成四、五或六元环,其特征在于,在步骤 ⑷中,式(Π )的α,α -二卤代胺
丨.
[0014] 其中,
[0015] X独立地选自F、Cl或Br ;
[0016] R8和R9各自独立地选自C i 12_烷基、C3 s-环烷基、C6 18_芳基、C7 19-芳基烷基和 C719-烷基芳基,或其中
[0017] R8和R9可同与它们连接的氮原子一起形成五或六元环;
[0018] R1的定义同上,
[0019] 与式(III)的化合物
[0021] 其中,
[0022] R6和R 7各自独立地选自C丨12_烷基、C3 s-环烷基、C6 18_芳基、C7 19-芳基烷基和 C719-烷基芳基或其中
[0023] R6和R 7-起形成五或六元环;
[0024] R2和R 3的定义同上,
[0025] 反应,形成式(V)的化合物
丨:
[0027] 其中所述基团的定义同上
[0028] 并且在步骤(B)中,在酸的存在下进行(V)的环化反应。
[0029] 根据本发明优选的方法,其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(V)中的基团的定 义如下:
[0030] R1和R 3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲 基、1_氣乙基、2 -氣乙基、2, 2_二氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_二氣乙 基、2, 2_二氣_2_氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、四氣乙基(CF3CFH)、五氣乙基、1,1,1-二氣 丙-2-基、三氟甲基苯基、双(三氟甲基)苯基、氟苯基和二氟苯基;
[0031] R2选自 H、Br、COOCH 3、COOC2H5' C00C3H7、CN、CON (CH3) 2和 CON (C 2H5) 2;
[0032] R6、R7、RS和R9各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、C 7 19-烷基芳基、甲苯基、 2, 3-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、2, 6-二甲基苯基、3, 4-二甲基苯基或 3, 5-二甲基苯基;
[0033] R6和R 7也可形成五或六元环,且
[0034] X独立地选自F或C1。
[0035] 根据本发明更优选的方法,其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(V)中的基团的 定义如下:
[0036] R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基;
[0037] R2选自 H、Cl、CN、COOC 2H5;
[0038] R6、R7、R8和R9各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基、甲苯基,且
[0039] X独立地选自F或Cl。
[0040] 根据本发明甚至更优选的方法,其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(V)中的基 团的定义如下:
[0041] R1和 R3为 CF2H;
[0042] R2选自 H 或 COOC2H5;
[0043] R6、R7、R8和R 9各自独立地选自甲基和苯基;
[0044] X 为 F。
[0045] 根据本发明最优选的方法,其中在式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(V)中的基团的 定义如下:
[0046] R1和 R3为 CF 2H ;
[0047] R2为 H ;
[0048] R6和R 7为苯基;
[0049] R8和R9为甲基;
[0050] X 为 F。
[0051] 出人意料地,可以在本发明条件下以良好收率和高纯度制备式(Ia)和(Ib)的吡 唑,这意味着根据本发明的方法克服了现有技术先前记载的制备方法的上述缺陷。
[0052] 一般宙义
[0053] 在本发明上下文中,除非有不同定义,术语"卤素"(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的 那些元素,优选氟、氯和溴,更优选氟和氯。
[0054] 任选地取代的基团可为单取代或多取代的,其中在多取代的情况下取代基可相同 或不同。
[0055] 卤代烷基:具有1至6个,优选1至3个碳原子(如上规定的)的直链或支链的烷基 基团,其中在这些基团中的一些或全部氢原子可被如上规定的卤素原子代替,例如(但不 限于)C 1-C3-卤代烷基,如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2, 2-二 氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2_二氣乙基、2, 2_二氣_2_氣乙基、 2, 2, 2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有定义,该定义也适用于作为 复合取代基的一部分的卤代烷基,例如卤代烷基氨基烷基等。优选被一个或多个卤素原子 取代的烷基基团,例如三氟甲基(CF 3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF 3CC12。
[0056] 烷基:在本发明上下文中,除非有不同定义,烷基基团为直链、支链或环状的饱和 烃基基团。C 1-C12-烷基的定义包括本文对烷基基团定义的最大范围。具体地,该定义包括, 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二 甲基丁基、3, 3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基的含义。
[0057] 环烷基:具有3至8个,优选3至6个碳环成员的单环饱和烃基基团,例如(但不 限于)环丙基、环戊基和环己基。该定义也适用于作为复合取代基的一部分的环烷基,例如 环烷基烷基等,除非另有定义。
[0058] 芳基:在本发明上下文中,除非有不同定义,芳基基团为芳香族的烃基。C6 18-芳基 的定义包括本文对具有6至18个骨架原子的芳基基团定义的最大范围。具体地,该定义包 括,例如苯基、环七碳三烯基、环八碳四烯基、萘基和蒽基的含义。
[0059] 芳基烷基基团(芳烷基基团):在本发明上下文中,除非有不同定义,芳基烷基基 团为被芳基基团取代并且可具有一个C 1 s-亚烷基链的烷基基团。C7 19-芳烷基基团的定义 包括本文对在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的芳基烷基基团定义的最大范围。 具体地,该定义包括,例如苄基和苯乙基的含义。
[0060] 烷基芳基基团(烷芳基基团):在本发明上下文中,除非有不同定义,烷基芳基为 被烷基基团取代的芳基基团,可具有一个C 1 s-亚烷基链。C7 19-烷基芳基基团的定义包括 本文对在骨架和亚烷基链中具有总共7至19个原子的烷基芳基基团定义的最大范围。具 体地,该定义包括,例如甲苯基或2, 3-二甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、 2, 6-二甲基苯基、3, 4-二甲基苯基或3, 5-二甲基苯基的含义。
[0061] 在本发明上下文中使用的术语中间体表示在本发明方法中产生的物质,且被制备 用于进一步的化学处理,由此被消耗或使用以转换成另一物质。所述中间体常常可被分离 并过渡性贮存,或不经预先分离用于随后的反应步骤中。术语"中间体"还包括在多级反应 (分段反应)中短暂产生的通常不稳定和短暂的、并可在反应能线图中形成局部极小值的 中间体。
[0062] 本发明化合物可以任何可能的不同同分异构形式的混合物存在,特别是立体异构 体,例如E和Z异构体、苏式和赤式异构体和光学异构体,如果适合以及互变异构体。本发 明公开并要求保护E和Z异构体,以及苏式和赤式异构体以及光学异构体、这些异构体的任 何混合物和可能的互变异构体形式。
[0063] 方法描沐
[0064] 所沭方法在方案1中阐述:
[0065] 方案 1
[0066]
[0067] 步骤(A)
[0068] 在步骤(A)中,任选地在路易斯酸[L]的存在下,首先使式(II)的α,α -二卤代 胺与式(ΠΙ)的化合物反应。
[0069] 通式(II)优选的化合物为1,1,2, 2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA)、 1,1,2, 2-四氟乙基-N, N-二乙胺、1,1,2-二氟_2_(二氟甲基)乙基-N, N-二甲胺、 1,1,2-二氟-2-(二氟甲基)乙基-N, N-二乙胺(石川试
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