用于生产Sovaprevir的方法
【专利说明】用于生产Sovaprevir的方法
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/784, 182号的优 先权，其全部内容通过引用结合于此。
【背景技术】
[0003] Sovaprevir是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂，有效地用于治疗人类HCV感染。
[0004] Sovaprevir可以通过US 7, 906, 619的实施例1所呈现的方法制备。
【发明内容】
[0006] 本公开提供了制备Sovaprevir的方法。在申请的实施例部分，将这些方法称为方 法1和2。对于制备Sovaprevir的总体方法，该方法中的许多步骤是唯一的。本公开提供 了在合成方法1的化合物13合成之后发生的步骤以形成Sovaprevir。本公开还提供了将 化合物F-I加入化合物E以形成Sovaprevir。在方法2的方案IX中，提供了产物（化合物 IX)的形成，这是因为Sovaprevir的形成来自方案IX产物形成之后发生的步骤。
[0007] 本公开还提供了可用于制备Sovaprevir和Sovaprevir的接近的类似物的中间 体。特别地，对于有用的中间体，本公开至少提供了方法1中的化合物13、14、15、C、C-I和 D，方案IX、X和XI的化合物，F、F-I (方法2的方案XIII的第一种化合物）和F-2。
[0008] 本公开提供了晶体多晶型，晶型（Form) F。
[0009] 本公开进一步提供了 Sovaprevir的生物可利用的（bioavai Iable)非晶型 (amorphous form)以及非晶型的制造方法。
【附图说明】
[0010] 图 1.存在于 sovaprevir 中的氨基酸残基 PI'、PI、P2、P2Top、P3 和 P4。
[0011] 图2是示出了存在于实施例9中的晶型（Form)F的X射线粉末衍射分析结果的强 度（每秒钟计数，CPS)与散射角（2 Θ度）的图。
[0012] 图3是示出了样品量0· 990mg的多晶型F(Form F polymorph)的差式扫描量热法 分析结果的热流（瓦特/克，W/g)与温度CC )的图。实施例9提供了 DSC分析的另外实 验细节。
[0013] 图4是示出了多晶型F的热重分析结果的重量（百分比）与温度（°C)的图。该 分析在3. 4990mg样品上进行。使用TA仪器2950热重分析仪进行分析。通过在氮气下以 10°C /min的速率加热至最高温度350°C来收集数据。
【具体实施方式】
[0014] 生产sovaprevir的原材料是通过本领域中已知的方法制备的。例如化合物A (叔 丁基（（1R)-1_((环丙基磺酰基）氨基甲酰基）-2_乙烯基环丙基）氨基甲酸酯）是通过WO 2006/122188的34页，方案III和77-78页论述的方法制备的。该程序在方案I中示出。
[0015] 方案 I
[0017] 化合物B ((S) -4-(叔丁氧基）-2-(叔丁基）-4-氧代丁酸）是通过Evanset·al· J. Org. Chem. 1999, 64, 6411-6417中论述的方法制备的。化合物B的合成在方案II中示出。
[0019] 化合物D (4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉）是通过WO 2000/009543的51页叙述 的方法制备的。该方法在方案III中示出。
[0020]
[0021] Sovaprevir是由如残基ΡΓ、Pl、P2、P2-Top、P3和P4的氨基酸组成的拟肽 (peptidomimetic)化合物。Sovaprevir中存在的这些残基如图1所示。用于连接氨基酸残 基的步骤顺序可以变化。实施例1至5提供了可以连接氨基酸残基Ρ1'、Ρ1、Ρ2、Ρ2-Τορ、Ρ3 和Ρ4以形成sovaprevir的两种方法。然而，其他用于连接氨基酸残基以形成sovaprevir 的顺序是可能的，且对于本领域的技术人员将是显而易见的。
[0022] 本公开提供了制备Sovaprevir的方法，所述方法包括将化合物F-I加入化合物E 以提供Sovaprevir，如下所示：
[0024] 该方法可以另外包括在将化合物F-I加入化合物E之前，将4-氯-7-甲氧 基-2-苯基喹啉加入化合物C-I以提供化合物F-I，如下所示：
[0026] 本公开还提供了制备式（C)的化合物的方法，所述方法至少包含以下3步法中的 步骤3,其中
[0027] 步骤1包含使用酸将化合物13去保护以提供化合物14
[0029] 步骤2包含在碱中将R1H偶联至化合物14以提供化合物15 ;
以及
[0031] 步骤3包含使用碱将化合物15脱甲基以提供化合物C
[0033] 其中R1是氮键合的4-至7-元杂环烷基环，其包含0至2个独立地选自N、0和S 的另外的杂原子，该环可选地与含有1或2个独立地选自N、0和S的杂原子的5-或6-元 杂环或5-或6-元碳环稠合以形成双环体系，其中每个5-至7-元杂环烷基环或双环体系 可选地由0至2个独立地选自氟基、氨基、羟基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。在一些 实施方式中，&是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2 个卤素取代基取代的。在一些实施方式中，步骤2包括在碱中偶联哌啶。在这种情况下步 骤2包含在碱中将哌啶偶联至化合物14以提供化合物17 ;
以及
[0035] 步骤3包含使用碱将化合物17脱甲基以提供化合物C-I
[0037] 在一些实施方式中，札是3, 3-二氟哌啶-1-基或R 1是1-哌啶基。
[0038] 本公开包括以上用于制备化合物C的方法，包含该方法的步骤2和3,其中R1可以 携带任何上述对此变量的定义。
[0039] 本公开包括以上用于制备化合物C的方法，包含该方法的步骤1、2和3,其中札可 以携带任何上述对此变量的定义。
[0040] 本公开包括制备化合物F-2的方法，包含将4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉加入化 合物C，以提供化合物F-2,如下所示：
[0042] 其中R1可以携带对于上述用于生产化合物C的方法中的此变量所阐述的任何值。 在用于生产化合物F-2的方法的一些实施方式中，&是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷 基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤素取代基取代的，或&是1-哌啶基。
[0043] 本公开包括可用于本公开中所描述的方法中、具有式C-2的中间体
[0045] 式C-2中的R1可以携带任何上述的定义。在一些实施方式中，R 1是C ^C6烷基或 羟基，或&是1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤 素取代基取代的，且R 2是氢或C ^C6烷基，或R 2是甲基。
[0046] 本公开包括式C或C-2的中间体，其中R1是叔丁氧基、羟基或1-哌啶，并且1? 2是 甲基。
[0047] 在一些实施方式中，中间体是式C-I的化合物。
[0049] 本公开还包括可用于制备Sovaprevir的式F的中间体。
[0051] 式F中的&和1?2可以携带上述对这些变量的任何定义。在一些实施方式中，1^是 1-哌啶基、1-哌嗪基或1-吡咯烷基，其中每个均是未取代的或由1或2个卤素取代基取代 的，并且R 2是氢或甲基。
[0052] 在一些实施方式中，式F的中间体是式F-I的化合物。
[0054] 在其他实施方式中，本公开包括具有化合物IX、X或XI中任何一个的式的化合 物：
[0055]
[0056] 本公开包括如上所示的用于制造 Sovaprevir的方法，包含将化合物F-I加入化合 物E以提供Sovaprevir，并且另外包括使用碱水解化合物XI中的酯以形成F-I的步骤，如 下所示：
[0058] 该步骤是在将化合物F-I加入化合物E以提供Sovaprevir之前进行的。
[0059] 本公开还提供了制备Sovaprevir的纯的非晶型的方法，包含：将Sovaprevir在 异丙醇中结晶以形成大于98%纯度的Sovaprevir的晶型F ;将Sovaprevir晶型F溶解 于6-12体积的诸如丙酮的溶剂；加入相对于丙酮体积的6-13体积的水；并沉淀非晶的 Sovaprevir0
[0060] 本公开提供了制备S