呈晶体形式的达沙替尼的盐的制作方法
【专利说明】呈晶体形式的达沙替尼的盐
[0001] 达沙替尼（Dasatinib,还称为BMS-354825)公开在国际公开专利00/62778和美 国专利6,596,746中。达沙替尼（化学名称为^(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羟 基乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺）由如下结构表示：
[0003] 达沙替尼是由Bristol-Myers Squibb生产且以商品名Sprycd? (其包含达 沙替尼一水合物作为活性成分）销售的药物。达沙替尼是经许可在伊马替尼治疗后用于 患有慢性髓细胞白血病（CML)的病人以及患有费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病 (Ph+ALL)的病人的口服双重BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂。
[0004] 本发明主要涉及晶态物质，优选呈晶体形式的达沙替尼的盐，其包含式1化合物 (参见上文），优选式1化合物的阳离子，和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二可药用化合物， 优选其阴离子。
[0005] 本发明进一步涉及包含所述物质，或者优选地，盐的药物组合物。此外，本发明还 涉及制备所述物质，或者优选地，盐的方法。本发明还涉及使用所述物质，或者优选地，盐或 药物组合物治疗疾病的若干方面。本发明的进一步的细节以及其他方面将在下文描述。
[0006] 已知达沙替尼以近60种固态形式存在：一水合物、四种无水和非溶剂化形式， 其描述于 US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2 和 W02010/067374 中，且在其 中称为形式N-6、T1H1-7、B和I。其他形式（例如52种溶剂化物）由W02007/035874、 US2006/0004067A、W02009/053854A2、US8067423B、W02010/062715 和 CN102030745 已知。 特别地，专利申请W02010/062715包括溶剂异山梨醇二甲醚、N，Ν' -二甲基亚乙基脲和 Ν，Ν' -二甲基-Ν，Ν' -亚丙基脲。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物配制剂中。
[0007] -些呈晶体形式的达沙替尼盐已描述于W02007/035874中。
[0008] 可药用化合物的新形式的发现提供了改善药物产品的性能谱的机会。其拓宽了配 制剂科学家可用于设计具有改善特性的新药物剂型的材料储备池。
[0009] 化合物如达沙替尼可产生各种具有不同晶体结构和物理特性如熔点、X射线衍射 图谱、红外光谱、拉曼光谱和固态NMR谱的晶体形式。一种晶体形式可产生不同于另一晶体 形式的热行为。热行为可在实验室中通过诸如毛细管熔点、热重量分析（TGA)和差示扫描 量热法（DSC)以及晶体形式中的溶剂含量的技术而测定，这用于区分多晶型。
[0010] 持续需要提供N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- [ [6- [4- (2-羟基乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的其他固体形式，尤其是晶体形式。一个 理由是所述化合物的高度复杂的多晶型形貌和与之相关的制备包含达沙替尼的单一且纯 净晶体形式的难度。另一个目的是提供达沙替尼的固体形式以优化生产、配制、稳定性和生 物学效率。优选地，所述新固体形式应显示出就溶解性、其多晶型形貌的较低复杂度，特别 是降低的溶剂化物形成倾向，和/或改善的过滤、干燥和结晶行为而言的优点。
[0011] 根据本发明的优选目的，所述新晶体形式基本上不含残留溶剂。
[0012] 发明简沭:
[0013] 本发明提供了新型分子晶体物质，优选呈晶体形式的达沙替尼的盐，其包含式1 化合物（INN :达沙替尼），优选式1化合物的阳离子：
[0015] 和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物，优选其阴离子。本文还描述了包含这些 物质的新型药物组合物和生产该类物质的方法以及使用所述物质或组合物来治疗疾病的 方面。
[0016] 由于达沙替尼与本文所述酸（参见"第二化合物"）的pKa之差相当高，因此可形 成盐。因此，本文所述的分子晶体物质包含达沙替尼和处于同一晶相中的第二化合物（即， 呈分子晶体的形式），下文大多称为盐。
[0017] 所述物质，或者优选地，盐优选选自糖精盐（saccharinate)，例如糖精盐水合物或 糖精盐异丙醇溶剂化物，戊二酸盐和烟酸盐，其中达沙替尼与有机酸的摩尔比为2:1-1:2， 优选为约1:1。
[0018] 本发明的新固体形式就提高的溶解性、降低的吸湿性和相应的提高的储存稳定 性，以及改善的制备行为如晶体和杂质移除（参见下文）而言是尤其有利的。
[0019] 发明详沭:
[0020] 本发明涉及一种分子晶体物质，优选呈晶体形式的达沙替尼的盐，其包含如下或 者由其构成：
[0021] 式1化合物（INN :达沙替尼），优选式1化合物的阳离子：
[0023] 和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物，优选其阴离子。
[0024] 如上所述，本发明的物质，或者优选地，盐呈晶体形式，即所述物质，或者优选地， 盐优选基本上不含无定形形式的达沙替尼，或者分别地，完全不含任何无定形的达沙替尼。
[0025] 优选地，所述物质，或者优选地，盐选自糖精盐，优选糖精盐水合物或糖精盐异丙 醇溶剂化物，戊二酸盐和烟酸盐。
[0026] 优选地，所述物质，或者优选地，盐的特征在于达沙替尼：有机酸的摩尔比为 2:1-1:2,优选为约1:1。
[0027] 在优选的实施方案中，本发明的物质，或者优选地，盐为戊二酸盐，且相应地，第 二化合物为戊二酸。优选地，该盐具有包含选自如下位于5.6°、5. 8°、11. Γ、15. 8°、 16. 7。、23. 3°、23. 5°和25. 2。处的峰中的至少一个，优选多个或全部特征峰（以 2 Θ ±〇· 2。2 Θ表示（Cu Ka辐射））的PXRD图谱。
[0028] 在另一优选的实施方案中，本发明的物质，或者优选地，盐为烟酸盐，且相应地， 第二化合物为烟酸。优选地，该盐具有包含选自如下位于5.9°、11.0°、14. 7°、19. 9°、 24. 3°、25. 8°和27. 3°处的峰中的至少一个，优选多个或全部特征峰（以2 Θ ±0.2° 2 Θ 表示（Cu Ka辐射））的PXRD图谱。
[0029] 在又一优选的实施方案中，本发明的物质，或者优选地，盐为糖精盐，且相应地，第 二化合物为糖精。优选地，所述物质，或者优选地，盐为糖精盐异丙醇溶剂化物且具有包含 选自如下位于4. 3°、8. 0°、14. 9°、20. 8°、23. 7°和25. 5°处的峰中的至少一个，优选 多个或全部特征峰（以2 Θ ±0. 2° 2 Θ表示（Cu Ka辐射））的PXRD图谱；或者为糖精盐 水合物且具有包含选自如下位于15. Γ、20. 4°、21. 6°和24. 4°处的峰，或者选自如下 位于9.7。、13.4°、15.1。、20.4°、20.7。、21.6°、22.6°、23.5°、24.4°和25.2°处 的峰中的至少一个，优选多个或全部特征峰（以2 Θ ±0. 2° 2 Θ表示（Cu Ka辐射））的 PXRD图谱。
[0030] 本发明的另一目的是一种获得本发明的物质，或者优选地，盐（如本文所述）的方 法，包括如下步骤：
[0031] a)提供处于合适溶剂或溶剂混合物中的式1化合物（INN :达沙替尼）：
[0033] b)向步骤a)的混合物中添加戊二酸、烟酸或者尤其是糖精；
[0034] c)任选浓缩步骤b)的组合物；
[0035] d)结晶；
[0036] e)任选将步骤d)的悬浮液蒸发至干或者平衡；和 [0037] f)分离所得的沉淀。
[0038] 本发明的另一目的是一种获得本发明的物质，或者优选地，盐（如本文所述）的方 法，包括如下步骤：
[0039] a)提供处于合适溶剂或溶剂混合物中的式1化合物（其也称为达沙替尼）；
[0040] b)向步骤a)的混合物中添加糖精；优选将所述组合物加热至约60°C ;
[0041] c)任选将步骤b)的组合物在60°C下搅拌和/或浓缩步骤b)的组合物；
[0042] d)将步骤b)或c)的组合物冷却至约40°C ;优选在所述组合物中放入晶种；和任 选将所述组合物在约40°C下搅拌约1小时；
[