高纯度叔丁醇镁的合成工艺的制作方法

文档序号:9659649阅读:1715来源:国知局
高纯度叔丁醇镁的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高纯度叔丁醇镁的合成工艺,属于醇镁化合物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002]叔丁醇镁是合成核苷类抗病毒抑制剂阿德福韦酯和泰诺福韦酯的重要中间体,且在溶胶-凝胶法中也得到了广泛应用。因此,合成高纯度的叔丁醇镁具有重要意义。
[0003]即使醇的酸性较弱,这也会使醇和金属直接作用而得到醇盐,这同金属与酸反应,通过置换得到氢气的反应相似。镁虽然比较活泼,但是相比碱金属元素而言,其活性还是比较弱的,因此镁不像碱金属那样能够直接同醇反应,而是在催化剂的作用下才会与醇发生反应。另外,醇中的烃基也会影响反应的进行,随着碳链的增长,醇的酸性也越来越弱,它们与镁的直接反应会越来越难以进行。因此,叔丁醇镁难以由镁同叔丁醇进行反应而制得。
[0004]W02010045780A1公开了将甲醇镁和叔丁醇酯作为起始原料,然后将其按照一定的摩尔比加入具有精馏设备的反应装置中进行反应,待反应达到平衡时,利用精馏设备采出副产物一低沸点酯,当无低沸点酯采出时反应完成,然后移除过量的叔丁醇酯,经干燥后得到叔丁醇镁,此方法存在以下问题:
[0005](1)最终制得的叔丁醇镁中含有8wt%左右的甲醇镁,酯化反应不彻底;
[0006](2)甲醇镁是由外购得到或者由甲醇和镁反应得到,外购成本较高,同时甲醇与镁的反应剧烈,危险系数较大;
[0007](3)叔丁醇酯与甲醇镁反应时的摩尔比为5:1,叔丁醇酯的用量较大,存在不经济的问题,不适合工业化生产。

【发明内容】

[0008]本发明的目的是提供一种高纯度叔丁醇镁的合成工艺,解决了现有工艺中存在的反应不彻底、生广成本尚、危险系数尚的冋题,具有工艺路线简洁、广品纯度尚、反应完全的特点。
[0009]本发明所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺是采用镁与乙醇作为起始原料,以碘化汞为催化剂进行反应,经离心回收未反应的乙醇及碘化汞,得到乙醇镁溶液,然后向乙醇镁溶液中加入乙酸叔丁酯、溶剂和催化剂进行酯化反应,经蒸馏、离心分离、烘干后得到高纯度叔丁醇镁。
[0010]其中:
[0011]所述的乙醇镁与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:2.5。
[0012]所述的溶剂为DMF。
[0013]所述酯化反应中的催化剂为钛酸四丁酯。
[0014]所述酯化反应时间为17_19h。
[0015]本发明所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺,具体方法如下:
[0016]将镁与乙醇作为起始原料,以碘化汞为催化剂,然后将其按一定的摩尔比投入到反应釜中回流反应2h,反应结束后向反应釜内加入溶剂DMF,同时加入钛酸四丁酯与乙酸叔丁酯,保温反应17-18h后对反应进行中控,乙醇镁残余经检测合格后,利用常压蒸馏对体系内的乙酸乙酯、乙酸叔丁酯进行回收,当无馏分馏出时,采用减压蒸馏浓缩回收DMF,待反应釜内有大量白色固体生成时,通过离心甩料和烘干得到高纯度叔丁醇镁,离心所得母液套用至下一批。
[0017]本发明基于以下原理:
[0018]本发明人通过实验研究发现,当乙醇镁以溶液的形式存在时,乙醇镁在反应体系中分子间的缔合作用较小,有利于乙醇镁进行酯化反应,同时加入催化剂钛酸四丁酯能够促进反应正向进行,最终得到高纯度、高收率的叔丁醇镁,其中,乙醇镁是由镁与过量乙醇在催化剂的作用下进行反应得到,由于乙醇的酸性低于甲醇,所以该反应的进程相对缓和。
[0019]离去基团的离去倾向、试剂的亲核性和烷基的位阻效应会影响双分子亲核取代反应进行。其中,在酯化反应中,烷基的位阻效应是影响收率和反应速率的主要因素。在乙醇镁按Sn2机理发生酯化反应时,亲核试剂叔丁醇酯对中心镁原子的攻击是在Mg-Ο键的氧原子尚去的反方向进行的,只有如此,进入的-0_C_( CH3) 3和尚去的-0-CH3才保持距尚最远,在成为过渡状态时,各基团和原子间的排斥力才会最低,使得过渡状态比较稳定,因此有利于反应的进行。
[0020]当乙酸叔丁酯与乙醇镁投料时的摩尔比小于2.5:1时,由于乙酸叔丁酯存在损失等问题,会导致乙醇镁的酯化反应进行不彻底,最终制得的产品中会混有未反应的乙醇镁;当投料的摩尔比大于2.5:1时,对最终制得的产品质量无影响,只存在不经济的问题。因此,乙酸叔丁酯与乙醇镁投料时的合适摩尔比选择2.5:1。
[0021]本发明的有益效果如下:
[0022]本发明的合成工艺具有工艺路线简洁、产品收率高、反应平稳的特点,且生产成本低,适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0023]以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0024]实施例1
[0025]高纯度叔丁醇镁的合成工艺如下:
[0026]向装有机械搅拌装置的1L三口瓶中加入92g乙醇、12g镁肩和0.5g碘化汞,加热使其回流反应,待全部镁肩溶解,且无气泡生成时即表示反应完全,通过离心得到62g乙醇镁湿品,然后加入145g乙酸叔丁酯、20g钛酸四丁酯、150gDMF,加热回流反应18h后,通过中控检测乙醇镁的残余,当乙醇镁残余检测合格后,对反应液进行常压蒸馏,油浴温度为100°C,回收得到未反应的乙酸叔丁酯和副产物乙酸乙酯,当无馏分馏出时,对反应液进行减压蒸馏,控制真空度为-0.1MPa,温度为90°C,2h后共馏出70g DMF,且有大量白色固体析出,则停止减压蒸馏,降温后对反应液进行离心,得到91.3g叔丁醇镁湿品和55g母液,经干燥得到72.5g叔丁醇镁,纯度为96.6 %。
[0027]实施例2
[0028]高纯度叔丁醇镁的合成工艺如下:
[0029]向装有机械搅拌装置的1L三口瓶中加入276g乙醇、36g镁肩和1.5g碘化汞,加热使其回流反应,待全部镁肩溶解,且无气泡生成时即表示反应完全,通过离心得到193g乙醇镁湿品,然后加入435g乙酸叔丁酯、60g钛酸四丁酯、450gDMF,加热回流反应18h后,通过中控检测乙醇镁的残余,当乙醇镁残余检测合格后,对反应液进行常压蒸馏,油浴温度为100°C,回收得到未反应的乙酸叔丁酯和副产物乙酸乙酯,当无馏分馏出时,对反应液进行减压蒸馏,控制真空度为-0.1MPa,温度为90°C,2h后共馏出210g DMF,且有大量白色固体析出,则停止减压蒸馏,降温后对反应液进行离心,得到188g叔丁醇镁湿品和173g母液,经干燥得到221g叔丁醇镁,纯度为97.3%。
[0030]实施例3
[0031 ]高纯度叔丁醇镁的合成工艺如下:
[0032]向装有机械搅拌装置的1L三口瓶中加入92g乙醇、12g镁肩和0.5g碘化汞,加热使其回流反应,待全部镁肩溶解,且无气泡生成时即表示反应完全,通过离心得到60g乙醇镁湿品,然后加入145g乙酸叔丁酯、20g钛酸四丁酯、1 OOgDMF,加热回流反应18h后,通过中控检测乙醇镁的残余,当乙醇镁残余检测合格后,对反应液进行常压蒸馏,油浴温度为100°C,回收得到未反应的乙酸叔丁酯和副产物乙酸乙酯,当无馏分馏出时,对反应液进行减压蒸馏,控制真空度为-0.1MPa,温度为90°C,2h后共馏出70g DMF,且有大量白色固体析出,则停止减压蒸馏,降温后对反应液进行离心,得到96.7g叔丁醇镁湿品和63g母液,经干燥得到77.4g叔丁醇镁,纯度为96.9 %。
[0033]实施例4
[0034]本实施所述的的高纯度叔丁醇镁的合成工艺如实施例1,所不同的是:乙醇镁为外购得到,取乙醇镁57g,加入150gDMF使其溶解,然后加入20g钛酸四丁酯和145g乙酸叔丁酯。最终得到73.9g叔丁醇镁,纯度为96.5 %。
[0035]实施例5
[0036]本实施所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺如实施例1,所不同的是改用经浓缩回收的DMF与乙酸叔丁酯进行酯化反应。最终得到75.6g叔丁醇镁,纯度为96.2%。
[0037]实施例6
[0038]本实施所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺如实施例1,所不同的是改用经离心得到的乙醇来制备乙醇镁。最终得到77.4g叔丁醇镁,纯度为97%。
【主权项】
1.一种高纯度叔丁醇镁的合成工艺,其特征在于:采用镁与乙醇作为起始原料,以碘化汞为催化剂进行反应,经离心回收未反应的乙醇及碘化汞,得到乙醇镁溶液,然后向乙醇镁溶液中加入乙酸叔丁酯、溶剂和催化剂进行酯化反应,经蒸馏、离心分离、烘干后得到高纯度叔丁醇镁。2.根据权利要求1所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺,其特征在于:乙醇镁与乙酸叔丁酯的摩尔比为1:2.5。3.根据权利要求1所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺,其特征在于:溶剂为DMF。4.根据权利要求1所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺,其特征在于:酯化反应中的催化剂为钛酸四丁酯。5.根据权利要求1所述的高纯度叔丁醇镁的合成工艺,其特征在于:酯化反应时间为17-19ho
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度叔丁醇镁的合成工艺,属于醇镁化合物的制备技术领域。所述的合成工艺是采用镁与乙醇作为起始原料,以碘化汞为催化剂进行反应,经离心回收未反应的乙醇及碘化汞,得到乙醇镁溶液,然后向乙醇镁溶液中加入乙酸叔丁酯、溶剂和催化剂进行酯化反应,经蒸馏、离心分离、烘干后得到高纯度叔丁醇镁。本发明解决了现有工艺中存在的反应不彻底、生产成本高、危险系数高的问题,具有工艺路线简洁、产品纯度高、反应完全的特点,且生产成本低,适于工业化生产。
【IPC分类】C07C29/68, C07C31/30
【公开号】CN105418379
【申请号】CN201510969266
【发明人】钱长健, 付凯, 侯乐伟, 赵奇, 马永祥
【申请人】山东金城医药化工股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月21日
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