一种(s)-2-苄基琥珀酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由（功-2-苄基琥珀酸制备（5)-2-苄基琥珀酸的方法，属于医药
技术领域。
【背景技术】
[0002] 米格列奈钙由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于II型糖尿 病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。与瑞格列奈、那格列柰以及传统磺酰脲类 药物相比，具有以下优势：（1)作用机制新颖，起效更快，作用持续时间更短；（2)疗效更强；
[3] 给药灵活；（4)安全性高，耐受性好。
[0003] (5)-2-苄基琥珀酸是合成米格列奈钙的关键中间体。其制作成本的高低，直接影 响到米格列奈钙的制作成本。专利US6133454、W09901430、W09832727报道了米格列奈钙的 制备方法主要的合成路线如下：
该制备方法的关键原料之一（S)-2-苄基琥珀酸的合成路线如下：
该路线需要拆分，（5)-2-苄基琥珀酸的收率约80%，有20%的（5)-2-苄基琥珀酸和 100%的（功-2-苄基琥珀酸损失在拆分母液中，造成严重的浪费和污染。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种利用回收的（功-2-苄基琥珀酸制备（5)-2-苄基琥珀酸 的方法。
[0005] 本发明的技术方案是一种（5)-2-苄基琥珀酸的制备方法，其特征在于， (1) 向含有（功-2-苄基琥珀酸盐的碱性水溶液中加入Η)ΤΑ，加热条件下促使（功-2-苄 基琥珀酸消旋，待（功-2-苄基琥珀酸与（S)-2-苄基琥珀酸的比例接近1:1时，调pH至酸 性，得到固体2-苄基琥珀酸； (2) 将上步得到的2-苄基琥珀酸与fa-苯乙胺在乙醇中成盐，所得固体经酸游离、结 晶、过滤、干燥得5"-苄基琥?白酸。
[0006] 根据本发明，步骤（1)所述的碱性水溶液，所用的碱选自无机碱或有机碱，优选氢 氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。
[0007] 根据本发明，步骤（1)所述的加热条件，加热温度为20_60°C，优选30-40 °￡。
[0008] 根据本发明，步骤（2)按照已公开的拆分条件进行操作即可实现，例如中国专利 200610011970. 7。
[0009] 根据本发明，以米格列奈钙生产过程中产生的2-苄基琥珀酸ta-苯乙胺盐的乙 醇溶液为起始物料，也可以进行上述反应。具体的： 第一步将2-苄基琥珀酸ta-苯乙胺盐的乙醇溶液减压浓缩，回收乙醇，然后向剩 余体系中加入水、氢氧化钾搅拌溶解。将水相用有机溶剂萃取，分出并回收有机溶剂，得到 (功-a-苯乙胺； 第二步向上步分出的水相中加入Η)ΤΑ，然后加热至50_60°C保温4h，高效液相检测体 系中（功-2-苄基琥珀酸与（5)-2-苄基琥珀酸的比例接近1:1时，停止加热，降温并调pH 至酸性，得到固体2-苄基琥珀酸； 第三步将所得2-苄基琥珀酸与fa-苯乙胺在乙醇中按照文献公开的拆分工艺进行 成盐结晶，即可得到义苄基琥珀酸。
[0010] 本发明的有益效果是可以最大限度地提高（5)-2-苄基琥珀酸的收率，消旋总收 率41. 0%，ee值不小于99. 5%，纯度不低于99. 8%，既提高了经济效益，又减少了废溶剂和其 他污染物的产生，有利于保护环境。
[0011]
【具体实施方式】： 为更好的理解本
【发明内容】
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于 此。
[0012] 实施例1催化剂空白试验 将含100g2-苄基琥珀酸w-a-苯乙胺盐（矽吳83/17)的乙醇溶液减压浓缩回收乙醇， 然后向剩余体系中加入500ml水、24g氢氧化钠搅拌溶解。将水相用二氯甲烷萃取两次，合 并二氯甲烷相，回收二氯甲烷和（功-a-苯乙胺。
[0013] 将水相加热至80-90 °ε保温12h，高效液相检测体系中（功-2-苄基琥珀酸与 (5)-2-苄基琥珀酸的比为1:1，停止加热，降温至0-10 °ε，向体系中加入盐酸至pH~1-2， 于0-10 °C保温2h，将体系过滤，固体烘干。收率95%。
[0014] 将所得2-苄基琥珀酸与ta-苯乙胺在乙醇加热至回流溶解，然后降温结晶， 20-25 保温lh，过滤。所得固体在水中用盐酸调pH=1-2,然后降温至0-10 °C保温2h，过 滤、干燥，得f苄基琥珀酸18. 5g，消旋总收率40. 1%，ee值99. 5%，纯度99. 9%。
[0015] 拆分后的母液可以按上述工艺重新消旋、成盐拆分、游离、结晶。
[0016] 实施例2 将含100g2-苄基琥珀酸γ-α-苯乙胺盐（矽吳85/15)的乙醇溶液减压浓缩回收乙醇， 然后向剩余体系中加入500ml水、35g氢氧化钾搅拌溶解。将水相用二氯甲烷萃取两次，合 并二氯甲烷相，回收二氯甲烷和（功-α-苯乙胺。
[0017] 向水相中加入0. 2gEDTA，然后加热至50_60°C保温4h，高效液相检测体系中 ⑶-2-苄基琥珀酸与（S) -2-苄基琥珀酸的比为1:1，停止加热，降温至0-10 °ε，向体系中加 入盐酸至ρΗ=1-2,于0-10 °C保温2h，将体系过滤，固体烘干。收率96%。
[0018] 将所得2-苄基琥珀酸与ta-苯乙胺在乙醇中成盐结晶。按实施例1的方法处 理，得义苄基琥珀酸18. 9g，消旋总收率41. 0%，ee值99. 6%，纯度99. 8%。
[0019] 拆分后的母液可以按上述工艺重新消旋、成盐拆分、游离、结晶。
[0020] 实施例3 将含100g2-苄基琥珀酸γ-α-苯乙胺盐（矽吳85/15)的乙醇溶液减压浓缩回收乙醇， 然后向剩余体系中加入500ml水、80g碳酸钾搅拌溶解。将水相用二氯甲烷萃取两次，合并 二氯甲烷相，回收二氯甲烷和（功-α-苯乙胺。
[0021 ] 向水相中加入0. 4gEDTA，然后加热至30_40°C保温3h，高效液相检测体系中 ⑶-2-苄基琥珀酸与⑶-2-苄基琥珀酸的比为1:1，停止加热，降温至0-10 °ε，向体系中加 入盐酸至ρΗ=1-2,于0-10 °C保温2h，将体系过滤，固体烘干。收率94. 6%。
[0022] 将所得2-苄基琥珀酸与R-α-苯乙胺在乙醇中成盐结晶。按实施例1的方法处 理，得义苄基琥珀酸18. 3g，消旋总收率39. 5%，ee值99. 4%，纯度99. 8%。
[0023] 拆分后的母液可以按上述工艺重新消旋、成盐拆分、游离、结晶。
[0024] 实施例4 将含100g2-苄基琥珀酸γ-α-苯乙胺盐（矽吳85/15)的乙醇溶液减压浓缩回收乙醇， 然后向剩余体系中加入500ml水、61g碳酸钠搅拌溶解。将水相用二氯甲烷萃取两次，合并 二氯甲烷相，回收二氯甲烷和（功-α-苯乙胺。
[0025]向水相中加入0. 4gEDTA，然后加热至20_25°C保温5h，高效液相检测体系中 ⑶-2-苄基琥珀酸与⑶-2-苄基琥珀酸的比为1:1，停止加热，降温至0-10 °ε，向体系中加 入盐酸至ρΗ=1-2,于0-10 °C保温2h，将体系过滤，固体烘干。收率95. 4%。
[0026] 将所得2-苄基琥珀酸与ta-苯乙胺在乙醇中成盐结晶。按实施例1的方法处 理，得义苄基琥珀酸17. 9g，消旋总收率38. 8%，ee值99. 5%，纯度99. 9%。
[0027] 拆分后的母液可以按上述工艺重新消旋、成盐拆分、游离、结晶。
【主权项】
1. 一种利用（功-2-苄基琥珀酸制备（5)-2-苄基琥珀酸的方法，其特征在于： (1) 向含有（功-2-苄基琥珀酸盐的碱性水溶液中加入Η)ΤΑ，加热条件下促使（功-2-苄 基琥珀酸消旋，待（功-2-苄基琥珀酸与（S)-2-苄基琥珀酸的比例接近1:1时，调pH至酸 性，得到固体2-苄基琥珀酸； (2) 将得到的2-苄基琥珀酸与tα-苯乙胺在乙醇中成盐，所得固体经酸游离、结晶、 过滤、干燥得义苄基琥珀酸。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，（1)中所述的碱性水溶液，所用的碱 选自无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾，更优选氢氧化钠或 氢氧化钾。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，（1)中所述的加热条件，加热温度为 20-60°C，优选 30-40 °c。
【专利摘要】一种(S)-2-苄基琥珀酸的制备方法，本发明涉及一种由(<i>R</i>)-2-苄基琥珀酸制备(<i>S</i>)-2-苄基琥珀酸的方法，在含有(<i>R</i>)-2-苄基琥珀酸的碱性水溶液中，加入EDTA可以有效消旋。利用本发明提供的方法，可以从米格列奈钙生产过程中产生的2-苄基琥珀酸<i>R</i>-α-苯乙胺盐的溶液出发，制得(<i>S</i>)-2-苄基琥珀酸，进一步提高经济效益。
【IPC分类】C07C51/02, C07C57/34
【公开号】CN105418401
【申请号】CN201510749477
【发明人】鞠传平, 丛日刚, 李双民, 李鹏飞, 梁鑫, 蔡田成
【申请人】威海迪素制药有限公司, 威海迪嘉制药有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月9日