合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法

文档序号:9659713阅读:1592来源:国知局
合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物制备技术领域,尤其涉及一种合成左旋对羟基苯甘氨酸的方 法。
【背景技术】
[0002] 左旋对羟基苯甘氨酸(简写作D-p-HPG)是一种外观为白色结晶粉末,熔点为225~ 227°C,含量2 98.5%,比旋光度为-155~-161°,左旋对羟基苯甘氨酸及其深加工产品邓氏 钾盐是合成高效广谱抗菌类药物所必需的主要侧链中间体。
[0003] 国内外文献报道的主要有以下几种合成方法:l、Strecker氨基酸合成即用对羟基 苯甲醛与氰化物作用后酸性水解;2、乙醛酸与苯酚作用制成羟基扁桃酸后氨解;3、乙醛酸 与尿素、苯酚作用制成对羟基苯海因再进行水解;4、乙醛酸与苯酚、铵盐作用直接生成目标 化合物。目前,最常用的工业化合成路线是以对羟基苯甲醛为原料,与氰化钠、碳酸氢铵、碳 酸铵或氯化铵在乙醇溶剂中反应,生成DL-对羟基苯海因,再用氢氧化钠水解,酸化,在酯化 得到DL-对羟基苯甘氨酸甲酯,用D-酒石酸拆分后水解得到产品,该法工艺成熟,缺点是使 用剧毒物质氰化钠,需要严格控制,不然极易发生安全事故,此外,产品质量较差,物料成本 高,不利于企业的规模化生产。

【发明内容】

[0004] 为了克服现有技术的缺陷,本发明的目的在于提供一种合成左旋对羟基苯甘氨酸 的方法,提高各反应步骤收率,降低能耗及物料成本,制得高质量符合国际化企业要求的左 旋对羟基苯甘氨酸。
[0005] 合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特点是以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用 水为溶剂、D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸加热 溶入饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复 盐;2)将左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与碱液混合,经过搅拌析 晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。
[0006] 优选的,所述混旋对羟基苯甘氨酸溶入饮用水的温度为70~100°C。
[0007] 优选的,所述混合反应的时间为2~6h。
[0008] 优选的,所述左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1:(1~ 3)〇
[0009] 优选的,所述碱液为氨水、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的一种或两种以上混 合溶液。
[0010] 优选的,与碱液混合后得到的混合溶液的pH值为6~8,最佳pH值为7。
[0011] 本发明以D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,将混旋对羟基苯甘氨酸进行拆分,得到左旋 对羟基苯甘氨酸。本发明合成工艺简单,操作方便,所用拆分剂价格便宜,左旋对羟基苯甘 氨酸产率高,拆分剂单耗低,混旋对羟基苯甘氨酸到左旋对羟基苯甘氨酸转化率可以达到 99.9 %,拆分剂单耗可达0.023~0.025,左旋对羟基苯甘氨酸旋光可达-158~-160°,且未 检出右旋对羟基苯甘氨酸,产品质量高,完全符合国际化企业要求。
【具体实施方式】
[0012]下面结合实施例对本发明进一步地行详细说明。
[0013] 实施例1
[0014] 合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用水为溶剂、 D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸溶入加热温度 为80°C饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应2h,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的 复盐;2)左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1:1,将左旋对羟基苯甘 氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与20%氨水混合,pH值控制在7左右,经过搅拌析晶, 分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。
[0015] 本实施例的混旋对羟基苯甘氨酸的转化率见表1。
[0016] 实施例2
[0017]合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用水为溶剂、D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸溶入加热温度 为85°C饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应4h,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的 复盐;2)左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1:3,将左旋对羟基苯甘 氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与20%氢氧化钠溶液混合,pH值控制在8左右,经过 搅拌析晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。
[0018] 本实施例的混旋对羟基苯甘氨酸的转化率见表1。
[0019] 实施例3
[0020] 合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用水为溶剂、 D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸溶入加热温度 为90°C饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应3h,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的 复盐;2)左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1:2,将左旋对羟基苯甘 氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与20%氨水与20%氢氧化钾溶液的混合溶液混合, pH值控制在6左右,经过搅拌析晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。
[0021 ]本实施例的混旋对羟基苯甘氨酸的转化率见表1。
[0022] 实施例4
[0023] 合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用水为溶剂、 D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸溶入加热温度 为75°C饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应2.5h,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成 的复盐;2)左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1:2,将左旋对羟基苯 甘氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与20%氢氧化钾溶液混合,pH值控制在7左右,经 过搅拌析晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。
[0024] 本实施例的混旋对羟基苯甘氨酸的转化率见表1。
[0025] 实施例5
[0026]合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用水为溶剂、 D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸溶入加热温度 为85°C饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应4h,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的 复盐;2)左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1:3,将左旋对羟基苯甘 氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与20%氢氧化钠与20%氢氧化钾溶液的混合溶液混 合,pH值控制在7左右,经过搅拌析晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。
[0027] 本实施例的混旋对羟基苯甘氨酸的转化率见表1。
[0028] 表1混旋对羟基苯甘氨酸的转化率
[0030]由上述数据得知,混旋对羟基苯甘氨酸到左旋对羟基苯甘氨酸转化率可以达到 99.9 %,拆分剂单耗可达0.023~0.025,左旋对羟基苯甘氨酸旋光可达-158~-160°,且未 检出右旋对羟基苯甘氨酸,产品质量高,完全符合国际化企业要求。
【主权项】
1. 合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用 水为溶剂、D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂。2. 根据权利要求1所述的合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,该方法包括以 下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸加热溶入饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应,得到左 旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐;2)将左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐溶 于水中,再与碱液混合,经过搅拌析晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。3. 根据权利要求2所述的合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述混旋对羟 基苯甘氨酸溶入饮用水的温度为70~100°C。4. 根据权利要求2所述的合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述混合反应 的时间为2~6h。5. 根据权利要求2所述的合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述左旋对羟 基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐与水的质量比为1: (1~3)。6. 根据权利要求2所述的合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述碱液为氨 水、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液中的一种或两种以上混合溶液。7. 根据权利要求2所述的合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法,其特征在于,所述与碱液混 合后得到的混合溶液的pH值为6~8。
【专利摘要】本发明公开了一种合成左旋对羟基苯甘氨酸的方法。该方法以混旋对羟基苯甘氨酸为原料、饮用水为溶剂、D-3-溴樟脑磺酸为拆分剂,该方法包括以下步骤:1)将混旋对羟基苯甘氨酸加热溶入饮用水中,然后加入拆分剂,混合反应,得到左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐;2)将左旋对羟基苯甘氨酸与拆分剂形成的复盐溶于水中,再与碱液混合,经过搅拌析晶,分离,洗涤干燥得到左旋对羟基苯甘氨酸。优点是混旋对羟基苯甘氨酸到左旋对羟基苯甘氨酸转化率可以达到99.9%,拆分剂单耗可达0.023~0.025,左旋对羟基苯甘氨酸旋光可达-158~160°,且未检出右旋对羟基苯甘氨酸,产品质量高,完全符合国际化企业要求。
【IPC分类】C07C227/34, C07C229/36
【公开号】CN105418443
【申请号】CN201510760169
【发明人】燕立波, 燕立兵, 张明鹤, 唐彦
【申请人】安徽赛诺制药有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月6日
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