吡唑酰胺类化合物及其制备法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于酰胺类化合物制备技术领域，具体涉及一种含有吡唑环的的酰胺类化 合物及其制备与应用。
【背景技术】
[0002] 杂环结构是合成药物、农药等物质的重要关键因素，这是由于杂环的高效、低毒和 可以进行多样化取代的特点所决定的。它已经成为医药，农药的领域的一个研究热点。吡 唑是一种重要的含氮杂环化合物，它的衍生物已经显示出非常广泛的生物活性，例如：抗真 菌性，杀虫活性，抗癌活性，消炎活性等等。到目前为止，许多吡唑衍生物已经被一些公司成 功开发为农药，医药，如：杀虫剂吡螨胺，氯虫苯甲酰胺；杀菌剂吡噻菌胺，唑菌胺酯；医用 药物安替比林等等。另一方面，含有杂环的酰胺类化合物已经显示出广泛的生物活性了，如 抗生物，除草，抗癌，抗真菌，抗增殖，植物生长调节等。它代表了天然和非天然产物的一个 重要类别，它已经广泛应用于药物，农用化学品以及含有生物活性化合物的制造。例如商业 化的吡唑酰胺类杀菌剂氟唑环菌胺，氟唑菌苯胺以及苯并烯氟菌唑，结构如下。
[0003]
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种具有抗菌活性、除草活性的含有吡唑环的酰 胺类化合物及其制备方法与应用。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种吡唑酰胺类化合物，其结构式如（I)所 示：
[0008] 其中，R为任选的被一个或者多个取代的Cl~C6的烷基，烷氧基，卤素，硝基，三 氟甲基。
[0009] 作为本发明的吡唑酰胺类化合物的改进：取代基R为4-硝基苯基，2, 6-二氯苯 基，邻甲苯基，4-甲基-2-硝基苯基，4-氯-2-硝基苯基，间甲苯基，3-(三氟甲基）苯基， 4-氣苯基，4_甲氧基_2_硝基苯基，对甲苯基，3_氣苯基。
[0010] 本发明还同时提供了上述吡唑酰胺类化合物的制备方法，制备过程如下式所示：
[0012] 具体包括如下步骤：
[0013]1)、于有机溶剂中，苯肼和乙酰乙酸乙酯按照1:0. 9~1. 1的摩尔比混合后于回流 下反应3. 5~4. 5h，得到3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇（为反应式一中的化合物1);
[0014]2)、3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇与三氯氧磷及N，N-二甲基甲酰胺按照1:8~ 8. 5:3~3. 5的摩尔比混合后于110~130°C反应0· 8~1. 2h(较佳为120°C反应lh)，得 到5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛（为反应式一中的化合物2);
[0015]3)、于水中，5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与氧化剂按照1 :1~1. 2 的摩尔比混合后回流反应0. 5~1小时，所得的反应混合物酸化处理后，得到5-氯-3-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸（为反应式一中的化合物3);
[0016]4)、将5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸与亚硫酰氯按照1 :3. 8~4. 2 的摩尔比混合后回流反应1. 5~2. 5小时，得5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基 氯（为反应式一中的化合物4);
[0017]5)、于四氢呋喃中，在三乙胺的作用下，5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基 氯与取代苯胺于室温下反应7~9h，得吡唑酰胺类化合物；
[0018] 所述5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基氯：三乙胺：取代苯胺的摩尔比为 1:1. 0 ~1. 1:1. 0 ~1. 1〇
[0019] 作为本发明的吡唑酰胺类化合物的制备方法的改进：取代苯胺为对硝基苯胺、2， 二氯苯胺、2-甲基苯胺、2-硝基-4-甲基苯胺、2-硝基-4-氯苯胺、3-甲基苯胺、3-二氟 甲基苯胺、4-氯苯胺、4-甲氧基-2-硝基苯胺、4-甲基苯胺。
[0020] 作为本发明的吡唑酰胺类化合物的制备方法的进一步改进：
[0021] 所述步骤1)中，有机溶剂体积用量以苯肼的物质的量计为20~25ml/100mmol; 所述有机溶剂为乙醇。
[0022] 作为本发明的吡唑酰胺类化合物的制备方法的进一步改进：
[0023] 所述步骤2)中，反应所得的混合物中倒入碎冰，过滤所得的固体经干燥，得到 5_氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。
[0024] 作为本发明的吡唑酰胺类化合物的制备方法的进一步改进：
[0025] 所述步骤3)中：
[0026] 氧化剂为高锰酸钾；
[0027] 5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与水的质量之比为1 :9~9. 5;
[0028] 所述酸化处理为：将所得的反应混合物用盐酸酸化至pH= 1，过滤出固体并干燥， 得到5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸（为反应式一中的化合物3)。
[0029] 作为本发明的吡唑酰胺类化合物的制备方法的进一步改进：
[0030] 所述步骤5)中，四氢呋喃体积用量以5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基 氯（为反应式一中的化合物4)的物质的量计为1~2ml/mmol。
[0031] 在本发明中，室温一般是指10~25°C。
[0032] 本发明还同时提供饿了吡唑酰胺类化合物的用途：用于抗菌，具体为用于防治番 茄晚疫病、番茄猝倒病、黄瓜褐斑病菌、黄瓜灰霉病、黄瓜纹枯病。
[0033] 本发明还同时提供饿了吡唑酰胺类化合物的另一种用途：用于除草，具体为防治 稗草、油菜。
[0034] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种含有吡唑环 的酰胺类化合物的制备方法以及应用，其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品 收率高，该化合物为具有抗真菌活性，特别是针对番茄晚疫病、番茄猝倒病、黄瓜褐斑病菌、 黄瓜灰霉病、黄瓜纹枯病，稗草和油菜具有良好的防治作用，为新农药的研发提供了基础。
[0035] 本发明的吡唑酰胺类化合物的使用方法和用量可参考现有的吡唑酰胺类杀菌剂 的使用方法和用量。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0037] 实施例1、吡唑酰胺类化合物的合成方法，依次进行以下步骤：
[0038] 1)、在乙醇中（20毫升），加入苯肼（10. 8克，100毫摩尔），乙酰乙酸乙酯（13.0 克，100毫摩尔），然后将该混合物回流反应4小时，之后减压蒸馏除去乙醇，得到如反应式 一所示的化合物1。
[0039] 2)、在0~5°C的温度下将三氯氧化磷（250毫摩尔）滴加到N，N-二甲基甲酰胺 (100毫摩尔）中，搅拌三十分钟，而后分十批加入化合物1 (5. 22克，30毫摩尔），之后将该 混合物加热至120°C反应1小时，而后在所得的反应混合物中倒入碎冰100g，过滤出固体并 干燥（于50~100°C干燥480分钟）得到如反应式一所示的化合物2。
[0040] 3)、将化合物2 (5· 5克，25毫摩尔）和高锰酸钾（25毫摩尔）加入到水（50毫升） 中，在微波辐射下（400W的功率）加热回流0. 5小时，之后用盐酸将反应混合物酸化至pH =1，过滤出固体并且干燥（于50~100 °C干燥480分钟），得到如反应式一所示的化合物 3〇
[0041] 4)、将化合物3(7. 50毫摩尔）加入到亚硫酰氯（30毫摩尔）溶液中，将该混合物 回流反应2小时，而后蒸馏掉过量的亚硫酰氯，得到如反应式一所示的化合物4。
[0042] 5)、在四氢呋喃（10mL)溶液中，将化合物4(7毫摩尔）与三乙胺（7. 5毫摩尔）混 合，后逐滴加入取代苯胺一对硝基苯胺（7. 50毫摩尔），室温下搅拌8小时，之后减压蒸馏 从而去除四氢呋喃，得到混合液体，加入乙酸乙酯20ml，静置后，有机层（位于上层）用硫酸 镁干燥并且蒸馏，将残余物通过色谱法纯化，用石油醚出0_90°(：)和乙酸乙酯作为洗脱剂， 得到5-氯-3-甲基-N-(4-硝基苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
[0043] 实施例2~10、将实施例1中的取代苯胺一对硝基苯胺改成如表1所述的取代苯 胺，摩尔量不变；其余等同于实施例1。所得产物如表1所示。
[0044]表 1
[0048] 5-氯-3-甲基-N-(4-硝基苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，黄色固体， 产率 98 %，m.ρ· 159-161ΓJHNMR(CDC13, 500MHz)，δ:2. 62(s, 3H,CH3), 7. 51-7. 55(m，5 H，Ph-H)，7. 83-7. 85 (m，2H，Ph-H)，8. 25-8. 27 (d，J= 8. 0Hz，2H，Ph-H)，8. 38 (s，1H，NH); ESI-MS:356[M-H]Elementalanal.ForC17H13C1N403 (% ),calculated:C, 57. 23 ；H, 3. 67 ； N, 15. 70 ；found:C, 57. 44 ；H, 3. 57 ；N, 15. 65.
[0049] 5-氯-N-(2, 6-二氯苯基）-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，黄色固体， 产率99 %，m.p. 151-153Γ;1ΗNMR(CDC13, 500MHz) ,:2.61 (s，3H，CH3) ,7.20-7· 24 (m，l H，Ph-H)，7. 42-7. 43 (d，J= 4. 0Hz，2H，Ph-H)，7. 48-7. 55 (m，5H，Ph-H)，7. 76 (s，1H，NH); ESI-MS: 380 [M-H]-Elementalanal.ForC17H12C13N30 (% ),calculated:C, 53. 64 ；H, 3. 18 ； N, 11. 04 ；found:C, 53. 56 ；H, 3. 17 ；N, 11. 32.
[0050] 5-氯-3-甲基-1-苯基-N-(邻甲苯基）-lH-吡唑-4-甲酰胺，黄色固体，产率 38. 4%，m.ρ· 132-133°C;1HNMR(CDC13, 500MHz)，：2. 36(s，3H，CH3)，2. 62(s，3H，CH3)，7. 09-7. 13 (m，1H，Ph-H)，7. 22-7. 24 (d，J= 8. 0Hz，2H，Ph-H)，7. 49-7. 54 (m，5H，Ph-H)，7. 85 (s，1H ,NH), 8. 05-8. 07 (m, 1H,Ph-H) ；ESI-MS: 325 [M-H]-Elementalanal.ForC18H16C1N30 (% ),c alculated:C, 66. 36 ；H, 4. 95 ；N, 12. 90 ；found:C, 66. 43 ；H, 4. 89 ；N, 13. 02.
[0051]5-氯-3-甲基-N- (4-甲基-2-硝基苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，黄色固 体，产率71.5%，m.p. 187-188Γ ;1H NMR(CDC13, 500MHz), :2.42 (s，3H，CH3) ,2.61 (s，3H，CH3 )，7. 48-7. 50 (m，1H，Ph-H)，7. 51-7. 53 (m，5H，Ph-H)，8. 04 (s，1H，Ph-H)，8. 71-8. 73 (m，1H，Ph -H), 10· 81(s, 1H, NH)；ESI-MS: 370 [M-H]-Elemental anal. For C18H15C1N403 (% ),calcula ted:C, 58. 31 ；H, 4. 08 ；N, 15. 11 ；found:C, 58. 23 ；H, 4. 17 ；N, 14. 99.
[0052] 5-氯-N-(4-氯-2-硝基苯基）-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，