一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与乳腺导管癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对乳腺导管癌 有治疗作用的一种化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 肿瘤一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是 破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度 快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、 食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。
[0003] 原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接 松散，容易脱落，癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移， 危及生命，目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪 70年代末开始一直呈上升趋势，美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌，中国不是乳腺癌 的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1~2个百分 点，乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的发病存在一定的规律性，具有乳腺癌高 危因素的女性容易患乳腺癌，所谓高危因素是指与乳腺癌发病有关的各种危险因素，而大 多数乳腺癌患者都具有的危险因素就称为乳腺癌的高危因素。近年发现乳腺腺体致密也成 为乳腺癌的危险因素，乳腺癌的危险因素还有月经初潮早(〈12岁），绝经迟(>55岁），未婚， 未育，晚育，未哺乳，患乳腺良性疾病未及时诊治，经医院活检(活组织检查)证实患有乳腺 非典型增生，胸部接受过高剂量放射线的照射，长期服用外源性雌激素，绝经后肥胖，长期 过量饮酒的女性并不一定患乳腺癌，只能说其患乳腺癌的风险比正常人高。
[0004] 本发明公开了一种化合物，具有抗乳腺导管癌活性。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好抗乳腺导管 癌活性的式I化合物。
[0006] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
[0007] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上 可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗乳腺导管癌。
[0008] 本发明具有式I结构的化合物具有下述结构式：
[0010]本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
[0012] 化合物A与化合物B反应得到化合物C，化合物C与化合物D反应得到化合物E，化合 物E用二氯亚砜处理后与苯甲胺反应得到化合物I。
[0013] 本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，式I结构的化合物对人乳腺导管癌细胞 株说0：-893、!10：-1187、]\?^-]\?-4353、81'-474的生长也具有显著的抑制作用，其抑制这4株 细胞生长的IC5Q值分别为1·37±0·11μπι、2·27±0·58μπι、2·47±0·34μπι、1·21±0·12μπι。因 此，式I结构的化合物能用于制备抗乳腺导管癌药物，具有良好的开发应用前景。
[0014] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0015] 图1为本发明制备得到的式I化合物的1HNMR图。
[0016] 图2为本发明制备得到的式I化合物的结构式。
[0017] 图3为本发明制备得到的式I化合物的制备路线。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1:
[0019] 将5.64g(15mmol)化合物Α用50mL甲苯溶解在100mL圆底烧瓶中，再加入3mmolDMF、 20mmol化合物B，然后在70°C下边反应边搅拌，反应5小时。再加入100mL甲苯，用蒸馏水 100mLX3次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离方式进行提 纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯= 2:1，得油状化合物C，ESI-MS，m/e= 615.91([M+NH4] + )。
[0020] 将13mmol化合物C和15mmol化合物D溶于30mLDMF中，搅拌，加入3.59g(26mmol)K2C〇3,100°C下继续搅拌直到原料消耗完毕（10小时）。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌， 用浓盐酸调节pH= 2,用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠 干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到E的纯品，ESI-MS，m/z= 710·13([Μ+Η]+)。
[0021 ] 取lOmmol化合物Ε溶于20mL甲苯中，加入lOmmol二氯亚砜，室温下搅拌反应30分 钟，后加入3mmolTEA、lOmmol苯甲胺并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100mL冰 水中，搅拌，用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋 转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z= 799.19([ΜΗ]-)。
[0022] 其物理性质：
[0023] ^-NMRiaHCDMSO):3.49(s,2H),3.49(s,2H),4.22(d,2H),4.99(s,lH),4.99(s, lH),6.50(d,lH),6.68(t,lH),6.81(s,lH),6.92(d,lH),6.98(s,lH),7.06(t,lH),7.06(d, lH),7.07(t,lH),7.14(t,lH),7.14(t,lH),7.41(t,lH),7.53(d,lH),8.0(t,lH),8.07(s, lH),8.26(d,lH)ai.0(s,2H),11.0(s,2H)〇
[0024] 元素分析:理论值:C: 52.57 ,H: 3.40 ,N: 15.76,0:14.01 ,F: 14.26。
[0025] 实测值:C: 52.55，H: 3.38，N: 15.77,0:14.02，F: 14.28。
[0026] 实施例2:
[0027] 本发明所述式I化合物的最大耐受性实验：
[0028]取体重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为 100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正 常，没有死亡，未检测到LD5〇，认为其无毒。
[0029] 实施例3:
[0030]本发明所述式I所述化合物的抗肿瘤细胞活性的测试 [0031]通过MTT法评价化合I对人乳腺导管癌细胞株的生长抑制作用。
[0032] 1、主要试剂及方法：
[0033] 处于生长对数期的细胞:人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474(购买自中国科学院细胞库以1.5X104浓度种于96孔板中。）细胞培养24h贴壁后吸 去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10%胎牛血清的1640培 养基;药物处理组更换含浓度为1〇〇Μ?、50μπι、ΙΟμπι、1μπι、0.1μπι、0 .ΟΙμπκΟ.ΟΟΙμπι的化合物I 的培养基。培养48h后，加入浓度5mg/mL的ΜΤΤ，继续放于C02培养箱培养4h，然后沿着培养液 上部吸去1 〇〇yL上清液，加入100yLDMS0，暗处放置1Omin，利用酶标仪(Sunrise公司产品） 测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存货情况，每个处理设6个重复孔。细胞存 活率（％ ) =ΔOD^^gs/ΔOEto^X1〇〇。
[0034]2、结果：化合物I对人乳腺导管癌细胞株UACC-SgSdCC-llSTJDA-MB-ASSSjT-dTd的生长具有显著的抑制作用 。该化合物抑制人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474生长的IC5。值分别为1·37±0· 11μπι、2·27±0·58μπι、2·47±0·34μπι、 1.21 ±0.12μπι。
[0035] 由上述实施例表明，本发明的化合物I对人乳腺导管癌细胞株1^(：(：-893、!1(：(：-1187、1?^-1?-4355、81'-474的生长具有很好的抑制作用。由此证明，本发明的式1化合物具 有抗乳腺导管癌活性，能用制备抗乳腺导管癌药物。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物：2. 合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：3. 如权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗抗乳腺导管癌药物方面的用途。4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于:所述式I化合物可以和药学上可以接受的 载体或赋形剂混合制备临床上可接受的药物制剂。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述的药物制剂为口服给药制剂;肌肉或 静脉给药制剂。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于:所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒 剂、缓释制剂、滴丸。。
【专利摘要】本发明公开了一种具有抗乳腺导管癌活性的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过体外MTT抗肿瘤活性评价发现，如式I化合物对人乳腺导管癌细胞株UACC-893、HCC-1187、MDA-MB-435S、BT-474的生长也具有显著的抑制作用。因此，本发明的化合物能用于制备抗乳腺导管癌药物，其开发应用前景良好。
【IPC分类】C07D257/10, A61P35/00
【公开号】CN105418527
【申请号】CN201511004107
【发明人】不公告发明人
【申请人】青岛友诚高新技术有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月28日