一种丁苯酞新的预处理方法

文档序号:9659828阅读:1502来源:国知局
一种丁苯酞新的预处理方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域,具体涉及一种丁苯酞的新的预处理方法。
【背景技术】
[0002] 丁苯酞,化学名为3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮,又名芹菜甲素,是从芹菜籽中提 取出来的消旋体,也可人工合成;在中国专利CN1100097中,公开了芹菜甲素在制备预防和 治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用,芹菜甲素即为无旋光活性的丁苯 酞,丁苯酞为油状液体,具有浓烈的芹菜香味,化学结构式如式1所示:
[0003] 丁苯酞通过提高脑血管内皮N0和PGI2的水平,降低细胞内钙浓度,抑制谷氨酸释 放,降低花生四烯酸含量,抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的 多个病理环节,临床研究结果表明,丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用, 可促进患者功能恢复。
[0004] 关于丁苯酞产品,现有技术报道如下: 李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开了一种丁苯酞产品及其制备方法,制备方法以 式2所示的邻苯二甲酸酸酐为原料,与无水乙酸钠、戊酸酐在300°C下进行加热回流反应, 乙醚萃取得到中间体丁烯苯酞3,中间体丁烯苯酞3溶于乙醚中,10%Pd/C催化加氢,得到丁 苯酞1。反应路线如下所示:
[0005] 采用上述方法制备得到的丁苯酞产品的缺点在于,(1)产品含量低,含量仅能达到 95%左右,而杂质含量高达4%以上,影响临床疗效及用药安全;(2)产品稳定性差,在放置过 程中,产品的含量显著降低,杂质显著升高,质量很不稳定,无法控制;因此该产品不能作为 药品使用。
[0006] 发明专利"一种丁苯酞药物活性组合物及其制备方法"(CN102716121A)公开了高 含量的丁基苯酞药物活性组合物及其制备方法,采用该方法制备的丁苯酞含量较高,质量 稳定,但缺点为能量消耗较大。

【发明内容】

[0007] 本发明人长期致力于丁苯酞原料药的技术开发及杂质研究,通过多年的研究,发 现一种丁苯酞的新的预处理方法。
[0008] 李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品,本发明人通过对该产品 的杂质进行了系统的研究与分析,发现产品中的杂质主要有以下几类:(1) 丁苯酞类似物, 主要有两类,(a)烯基苯酞,起始原料戊酸酐中混有甲、乙、丙、丁、己等酸酐,与邻苯二甲酸 酸酐反应,生成甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞或苯酞,这些烯基苯酞或苯酞与丁烯 苯酞性质相近,除去困难,会带入下一步反应直至丁苯酞中;(b)烷基苯酞,在催化氢化过 程中,如果丁烯基苯酞中混有甲烯基、乙烯基、丙烯基、戊烯基等苯酞,同样被氢化而得到甲 基、乙基、丙基、戊基等苯酞,这些苯酞与丁苯酞性质相近,除去困难,存在于最终产品丁苯 酞中。(2)其他杂质,包括未反应的原料、酸酐、由原料带入的其他杂质等。(3)无机杂质, 包括催化剂、重金属等。(4)残留溶剂。
[0009] 在丁苯酞的精馏过程中,上述产品由于杂质含量高,有一些杂质的沸点低、凝固点 低,在精馏过程中,该类杂质最先在塔顶冷凝,形成固体,堵塞塔体,破环气液平衡,严重影 响精馏效率,需要对产品进行多次精馏,丁苯酞的含量才能达到98%以上,产品周期较长, 能源消耗很大。
[0010] 本发明人通过长期的研究,发现了一种丁苯酞新的预处理方法,采用该方法对丁 苯酞粗品进行预处理后,再进行精馏,得到的原料药,产品质量稳定,生产周期短,显著的节 约能源。
[0011] 本发明的主要目的是提供一种丁苯酞的新的预处理方法。
[0012] 一种丁苯酞粗品的预处理方法,包括以下步骤: A. 将丁苯酞粗品加入至水中,搅拌30分钟以上; B. 加入适量的碱溶液,控制温度35~40°C,搅拌,调节pH值为8. 0~8. 5 ; C、 静置分层,舍弃水相,得到丁苯酞; D、 任选的,以步骤C得到的丁苯酞为原料,重复上述A、B、C步骤1~2次。
[0013] 上述制备方法,所述的步骤A,丁苯酞粗品与水的重量比为1:1~20;优选1:3~10; 更优选1:3~5。
[0014] 上述制备方法,所述的步骤B,碱溶液可以为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液;碳酸 钠溶液、氨水溶液等;优选pH值低于10的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液;碳酸钠溶液、氨水 溶液。
[0015] 本发明所述丁苯酞粗品是指含量达不到药用要求的丁苯酞。本发明所述的丁苯酞 粗品可以按照李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的制备方法,也可以按照其他方法 制备。
[0016] 本发明得到的丁苯酞,需要进一步进行精馏,得到纯度更高的丁苯酞,所述的精馏 可以采用CN102716121A专利公开的方法,也可以采用其他的精馏方法。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
[0018] 制备例1:丁苯酞,现有技术产品,按照李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的 制备方法制备 (1) 丁烯苯酞的制备 邻苯二甲酸酸酐148.OKg、无水乙酸钠82.OKg和正戊酸酐300. 0L在300°C加热回流 4h,蒸除低沸点馏分(控制在150°C以下),残余物用热水溶解,再用NaHC03中和至pH=6~7, 用7X500L乙醚萃取,合并有机层,无水Na2S04干燥,滤除干燥剂,蒸除乙醚,硅胶柱层析, 氯仿-石油醚洗脱,得到丁烯苯酞45.OKg; (2) 丁苯酞的制备 3-丁烯苯酞45.OKg溶于乙醚中,加入4. 5Kg10%Pd/C,用H2气置换6次,充入Η2,搅 拌,室温反应24h,滤除Pd/C后浓缩,硅胶柱层析,氯仿-石油醚洗脱,得到丁苯酞42. 5Kg。
[0019] 我们对所得产品进行了质量研究和(40°C,75%RH)条件下的加速稳定性研究,结果 见表1 表1 :制备例1 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果(40°C,75%RH)

[0020] 从表1数据可以看出:李绍白等在《(±)芹菜甲素的合成》公开的丁苯酞产品,在 加速条件下放置6个月,丁苯酞的含量急剧降低,降到了 90%以下;组分II的含量及残余量 杂质显著增长,均增长至5. 0%以上,说明制备例1所得丁苯酞产品质量稳定性很差,不能作 为药品使用。
[0021] 比较例1: 丁苯酞原料药 丁苯酞粗品:制备例1制备的丁苯酞 A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入到精馏塔中; B. 控制真空度为5mmHg,加热升温至130°C左右,收集该温度下的馏分,弃去;继续升温 至154°C,控制回流比为3:1,收集该温度下的馏分;得到丁苯酞2. 8Kg。
[0022] 对所得的丁苯酞质量研究和(40°C,75%RH)条件下的加速稳定性研究,结果见表 2 ;生产周期和能耗结果见下表;
[0023] 生产周期主要包括丁苯酞预处理步骤的时间、丁苯酞精馏步骤的时间。
[0024] 能耗包括丁苯酞预处理步骤消耗的能源、丁苯酞精馏步骤消耗的能源。
[0025] 表2:比较例1 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果(40°C,75%RH)
[0026] 从表2数据可以看出:按照比较例1制备的丁苯酞产品,加速条件下放置6个月, 丁苯酞的含量急剧降低,降到了 92. 6% ;杂质含量显著增长,均增长至7. 0%以上,说明比较 例1所得丁苯酞产品质量稳定性很差,不能作为药品使用。
[0027] 比较例2:丁苯酞原料药 A. 将丁苯酞粗品3.OKg加入到精馏塔中; B. 控制真空度为5mmHg,加热升温至130°C左右,收集该温度下的馏分,弃去;继续升温 至154°C,控制回流比为3:1,收集该温度下的馏分; C. 将收集到的馏分重新加入精馏塔中,重复步骤B2次,得到丁苯酞2. 7Kg。
[0028]对所得的丁苯酞进行质量研究和(40°C,75%RH)条件下的加速稳定性研究,结果见 表3。生产周期和能耗结果见下表;
[0029]表3:比较例2 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果(40°C,75%RH)
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[0030] 实施例1: 丁苯酞原料药 丁苯酞粗品:制备例1制备的丁苯酞 丁苯酞预处理步骤: Α.将丁苯酞粗品3.OKg加入至水11.OKg中,搅拌30分钟以上; B. 加入适量的氢氧化钠溶液(pH值为9. 5),控制温度35~40°C,搅拌,调节pH值为 8. 2 ; C、 静置分层,舍弃水相,得到丁苯酞。
[0031] 丁苯酞精馏步骤: A. 将步骤C得到的丁苯酞加入到精馏塔中; B. 控制真空度为5mmHg,加热升温至130°C左右,收集该温度下的馏分,弃去;继续升温 至154°C,控制回流比为3:1,收集该温度下的馏分;得到丁苯酞2. 8Kg。
[0032] 对所得产品进行了质量研究和(40°C,75%RH)条件下的加速稳定性研究,结果见表 4〇
[0033] 表4:实施例1 丁苯酞样品检测结果及稳定性结果(40°C,75%RH)
[0034] 按照实施例1生产每批原料药的生产周期、能耗如下表所示:
[0035] 实施例2:丁苯酞原料药 丁苯酞粗品:制备例1制备的丁苯酞 丁苯酞预处理步骤: A. 将丁苯酞粗品3.O
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