琥珀酸曲格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 琥?白酸曲格列汀（Trelagliptinsuccinate)，CAS号：1029877-94_8,中文通用名 称为：2_[6-(3-氨基-哌啶-1-基）-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲 基]-4-氟-苄腈，由日本武田公司开发的一种每周一次给药的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制 剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4,控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素 (胰高血糖素样肽-l(GLP-l)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP))的失活，而这2种肠降 胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌， 从而控制血糖水平。
[0003] 琥珀酸曲格列汀片于2015年3月7日在日本上市，商品名：Zafatek。
[0004] 琥珀酸曲格列汀结构式如下：
[0005]
[0006] 目前曲格列汀的合成路线主要有以下三条路线：
[0007] 中国发明专利CN102140090A、CN101360723A、CN101616673A和US20070060530A1 公开了合成路线一。
[0008] 合成路线一：
[0009] h
[0010] 路线一公开了曲格列汀最早的合成路线，以2-溴-5-氟甲苯为原料，经氰基取代 和溴代得到2-溴甲基-4-氟苄腈，2-溴甲基-4-氟苄腈与3-甲基-6-氯代尿嘧啶在碳酸 钾作用下缩合得到中间体2,然后中间体2与（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合并经过制备色 谱分离得到产物的三氟乙酸盐，最后三氟乙酸盐经中和得到游离碱后与琥珀酸成盐得到最 终产物曲格列汀。该路线步骤多、需要特殊的色谱分离设备，不利于工业化大生产，生产成 本高，因生产中利用了大量的有机溶剂，不利于绿色环保生产。
[0011] TO2012118180、EP2682110(A1)和US2014023708(A1)中公开了合成路线二：
[0012]
[0013] 路线二在路线一的基础上改进了合成路线一中的部分反应步骤，优点在于不需要 经过制备色谱分离产物的三氟乙酸盐，可以直接制备产物的游离碱。但是该路线存在如下 缺陷：
[0014] 1、无法除去反应体系中过量的碳酸钾、碳酸氢钾、氯化钾等无机盐杂质。
[0015] 2、在制备分离式（3b)化合物时，工艺过于复杂，需要多次减压蒸馏。
[0016] 3、在制备分离式（3b)化合物时，异丙醇对式（3b)化合物溶解性欠佳，而且异丙醇 与水两相互溶，分离效果差，导致获得的式（3b)化合物杂质含量太高，含量在80%左右，该 纯度的式（3b)化合物若直接制备曲格列汀琥珀酸盐，导致后续分离纯化难度大，增加分离 纯化次数，有机溶剂用量增加，不利于绿色工业化大生产。
[0017] 中国发明专利CN103030631公开了合成路线三：
[0018]
[0019] 路线三公开了用于制备嘧啶二酮类DPP-?ν抑制剂的系列中间体，可用于合成阿 格列汀，实施例中公开了合成曲格列汀的方法，通过对原料（R)-3-氨基哌啶二盐酸盐上的 氨基进行保护，并在生成产物后脱保护得到产物的游离碱，增加了保护氨基和脱保护两步 反应，能提尚终广物收率。
[0020] 本领域急需寻找一种分离纯化终产物工艺简单、收率高、纯度高的琥珀酸曲格列 汀的制备方法。
【发明内容】
[0021] 本发明的目的就是为了克服现有琥珀酸曲格列汀制备方法的不足，提供了一种新 型琥珀酸曲格列汀制备方法，解决了现有制备方法中分离纯化终产物难度大、收率和纯度 低、分离纯化时所用有机溶剂量大、不利于绿色工业化大生产的问题。
[0022] 为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
[0023] -种琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括如下步骤：
[0024] 1)将式（2)和（R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐在弱碱的溶剂体系中反应，得式（3)粗 品；
[0025] 2)将步骤1)所得式⑶粗品用中等极性有机溶剂重结晶，得式⑶溶剂化合物晶 体；
[0026] 3)将步骤2)所得溶剂化合物晶体在溶剂体系中与琥珀酸反应，获得琥珀酸曲格 列汀；
[0027] 其中，所述式（2)、式（3)结构式如下：
[0028]
[0029] 作为优选，步骤1)中所述弱碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、Κ3Ρ04、三乙胺、三丁胺、 吡啶、Ν，Ν_二异丙基乙胺。
[0030] 作为优选，步骤1)中所述溶剂体系是C1~C3的低碳醇或低碳醇的水溶液；所 述低碳醇为乙醇、异丙醇；更优选异丙醇；所述低碳醇的水溶液中低碳醇与水的体积比为 120 ~160:1，优选 140:1。
[0031] 作为优选，步骤1)中所述反应温度为40~80°C，优选60°C;所述反应时间为4~ 12h，优选 8h。
[0032]作为优选，步骤1)中所述式（2)、（R) -3-氨基-哌啶二盐酸盐与弱碱的摩尔比为 1:1 ~2 :1· 5 ~5;优选 1:1. 1 :3·7。
[0033] 作为优选，步骤2)中所述重结晶步骤如下：
[0034] D1 :先加热中等极性有机溶剂至回流，待式⑶粗品全部溶解后加入活性碳，继续 加热回流，趁热过滤；
[0035] D2 :滤液静置缓慢冷却至室温，静置1~3小时，优选2小时；接着继续降温到 2 °C~5 °C，保温静置过夜使结晶完全；
[0036] D3 :过滤，滤饼用重结晶溶剂打浆洗涤一次，过滤，抽干，晶体在30°C~60°C下真 空干燥至恒重，优选45°C，得到白色晶体。
[0037] 进一步优选，步骤D1中所述中等极性有机溶剂是乙醇、四氢呋喃，优选乙醇；所述 中等极性有机溶剂与式（3)粗品的体积重量比为3~8:lml/mg，优选5. 3:lml/mg。
[0038] 作为优选，步骤D1中所述式（3)粗品与活性碳重量比为12~16:1，优选14:1。
[0039] 作为优选，步骤3)中所述溶剂体系是四氢呋喃和异丙醇的混合溶液；所述四氢呋 喃与异丙醇体积比为1~3:1，更优选2:1 ;步骤3)中所述加热温度为50~70°C，更优选 6(TC〇
[0040] 进一步优选，步骤3)中所述琥珀酸是以琥珀酸的四氢呋喃溶液形式加入，所述琥 ?白酸与四氢咲喃的重量体积比为1:10~15mg/ml，更优选1:14. 4mg/ml。
[0041] 其中，步骤1)中所述弱碱，其中固体弱碱是经过粉碎及过60目标准筛处理。若固 体弱碱粒度过大，会大大降低式（3)粗品的收率。
[0042]步骤D1中所述活性碳的作用是去除有色杂质，通过活性炭吸附作用可以有效的 去除，起到提高重结晶产物的纯度；其中，活性碳的加入量太多，会降低重结晶的收率，太 少，脱色除杂效果欠佳。
[0043] 本发明与现有技术相比，带来的意料不到的技术效果如下：
[0044] 1、本发明纯化式（3)粗品是通过重结晶的方式除去与式（3)极性接近的主要杂质 和过量的无机盐杂质，与路线一中通过制备色谱分离得到产物的三氟乙酸盐，最后三氟乙 酸盐经中和得到游离碱的方式除去与式（3)极性接近的主要杂质相比，具有如下优势：无 需特殊的设备、步骤简单、操作安全、纯化时间短、避免大量的洗脱溶剂、节约成本、友好环 境，非常适合工业化大生产。
[0045]2、对式（3)粗品重结晶时，经过一次重结晶后，获得式（3)的纯度为99. 84%，该纯 度的式（3)化合物与琥珀酸成盐，所得成品无需进一步分离纯化，含量高达99. 83%，从而 为琥珀酸曲格列汀安全用药提供了保证，提高了琥珀酸曲格列汀的质量及用药安全。
[0046] 3、对式⑶化合物粗品重结晶时，所用有机溶剂如乙醇、四氢呋喃的毒性小、价格 低廉、而且对粗品溶解性好，所用有机溶剂与式（3)粗品的体积重量比为3~8:lml/mg，就 能满足粗品完全溶剂，采用单一溶剂重结晶，在工业化大生产时，方便溶剂回收。
[0047] 4、本发明提供的析晶控温方式合理，能够提高晶体的收率，如采用乙醇重结晶收 率高达89. 7%，同时获得游离碱HPLC含量为99. 84%，成功除去了与式（3)极性接近的主 要杂质，与按照CN101360723中路线一制备的三氟乙酸盐经中和得到游离碱，经过重结晶 后的HPLC含量为96. 82%相比，纯化效果较好。
【附图说明】
[0048] 图1为中国发明专利CN101360723中制备曲格列汀游离碱的HPLC谱图。
[0049] 图2为本发明实施例2经乙醇重结晶后获得曲格列汀游离碱的HPLC谱图。
[0050] 图3为本发明实施例10制备琥珀酸曲格列汀的HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0051] 本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发 明。
[0052] 本发明用到的仪器如下：
[0053] 检测仪器及方法：
[0054] 高效液相色谱（HPLC)谱图数据采自于高效液相色谱仪：Agilent1260 ;
[0055] 色谱柱：YMCLuna3uC18(2)规格：150mmX3mm孔径 100A;
[0056] 流动相：流动相A:0. 025%三氟乙酸，缓冲液PH2. 0 ;
[0057] 流动相B:乙腈；
[0058] 紫外检测波长：214nm;
[0059] 流速：0· 3ml/min;进样量：10ul。
[0060] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0061] 实施例一
[0062] 将式（2)29. 4g(0.lmol)和（R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐 17. 3g(0.lmol)加入到 500mL三口烧瓶中，再加入碳酸钠46. 6g(0. 44mol)、水1. 8mL和乙醇260mL，搅拌并加热至 60°C，在此温度下保温反应6小时。停止加热并加入乙腈87mL，搅拌冷却至室温。过滤，滤 饼分别用87mL乙腈洗涤两次，合并滤液及洗液，在45°C下减压旋蒸至干，得到淡黄色固体 式（3)粗品40. 3g。
[0063] 将淡黄色固体式（3)粗品重结晶，步骤如下：
[0064] D1 :先加热乙醇241. 8ml至回流，待淡黄色固体式（3)粗品全部溶解后加入活性碳 2. 9g，继续加热回流，趁热过滤；
[0065] D2 :滤液静置缓慢冷却至室温，静置1小时，接着继续降温到2°C~5°C，保温静置 过夜使结晶完全；
[0066] D3 :过滤，滤饼用乙醇打浆洗涤一次，过滤，抽干，晶体在60°C下真空干燥至恒重， 得到白色晶体。
[0067] 得到式（3)乙醇溶剂化物白色晶体33. 3g，总收率82. 7%。
[0068] 实施例二
[0069] 将式（2)29.4g(0.lmol)和（R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐 19.0g(0.llmol)加入到 500mL三口烧瓶中，再加入碳酸钾51.lg(0. 37mol)、水1. 9mL和异丙醇260mL，搅拌并加热至 60°C，在此温度下保温反应5小时。停止加热并加入乙腈87mL，搅拌冷却至室温。过滤，滤 饼分别用87mL乙腈洗涤两次，合并滤液及洗液，在45°C下减压旋蒸至干，得到淡黄色固体 式（3)粗品43. 2g;将淡黄色固体式（3)粗品重结晶，步骤如下：
[0070] D1 :先加热乙醇238ml至回流，待淡黄色固体式（3)粗品全部溶解后加入活性碳 3.