7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1,2,3-三唑及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种稠杂环化合物7-苯并[c]吖啶（4-对氟 苯基）_1，2,3_二唑及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗 菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活。苯并[c]吖啶骨架目前在 国内外研究较少，有研究表明，该类化合物对L1210细胞具有较强的抑制生长作用，个别衍 生物抑制IC5。达到nmol级别，并且对该类化合物的研究仅限于在7-氨基取代衍生物，大大 限制了其进一步的应用。1，2,3_三唑环常用作氨基等基团的生物等排体而表现出多种生物 活性，很多三唑类药物在临床上可用作治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症。此外，含氟药物具有生 物活性较高、稳定性较强和不易产生耐药性等优势，若在苯并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑 结构和含氟基团，有望获得新型高效低毒的抗肿瘤药物，目前尚未见相关报道。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是为了克服上述问题，提供一种具有抗肿瘤活性的化合物，在在苯 并[c]吖啶7-引入1，2, 3-三唑结构和含氟基团，合成新型吖啶衍生物，具有极强的抗肿瘤 活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备中。
[0004] 本发明的另一个目的是为了提供7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2,3_三唑的 制备方法，合成条件温和、原料易得，纯度和产率均较高，可以用于合成其他类型的苯并[c] 吖啶-1，2, 3-三唑化合物。
[0005] 本发明提供的技术方案是：
[0006] 7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三挫，其结构式为：
[0007]
[0008] 7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法，由以下合成路线制得：
[0009]
[0010] 优选的是，所述的7-苯并[C]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法，具体 步骤如下：
[0011] 步骤一，以邻溴苯甲酸或邻碘苯甲酸和萘胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，以异 戊醇或正戊醇为溶剂，100-140°c下经乌尔曼反应得到化合物1 ;其中，邻溴苯甲酸或邻碘 苯甲酸与萘胺的物质的量之比为1 : 1-2,碳酸钾的用量为邻溴苯甲酸或邻碘苯甲酸的1-3 倍，铜粉用量为邻溴苯甲酸或邻碘苯甲酸的〇. 1-0. 5倍；
[0012] 步骤二，化合物1以三氯氧磷在80-140°C关环，制得化合物2 ;
[0013] 步骤三，取化合物2溶于富马酸二甲脂或乙腈溶液中，与叠氮化钠水溶液反应 制得化合物3,反应温度为60-120°C;其中，所用化合物2与叠氮化钠的物质的量之比为 1:1-2;
[0014] 步骤四，取对氟苯乙炔溶于叔丁醇水溶液中，然后加入维生素C钠、无水硫酸铜 以及化合物3在60_120°C进行反应，所得反应物抽滤，滤饼重结晶，即得到目标产物所述 的苯并[c]吖啶-1，2, 3-三唑类化合物4 ;其中，叔丁醇水溶液中叔丁醇和水的体积比为 1-8 : 9-2,维生素C钠的用量为化合物3物质的量的0. 1-0. 5倍，无水硫酸铜的用量为化 合物3的物质的量的0. 1-0. 3倍。
[0015] 优选的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法，步 骤一中进行乌尔曼反应时，控制温度在100-140°C回流反应1-3小时，反应结束后，得到化 合物1粗产品，将化合物1粗产品减压蒸除溶剂，并在所得残留物中加入水，控制温度在 70-90°C下搅拌20min，过滤，滤液用酸液调节pH至2-4,析出紫色沉淀，抽滤，所得固体用乙 醇重结晶，即得化合物1纯品。
[0016] 优选的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法，所述 酸液是盐酸、硫酸和磷酸中的中一种
[0017] 优选的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法，步骤 二中所述化合物1与三氯氧磷混合，油浴加热至80-140°C，反应1-3小时，反应结束后，得到 化合物2粗产品，将化合物无2粗产品倒入浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，溶解剩余物，分 离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取2-3次，合并萃取液，并用无水氯化钙干燥10-24小时， 过滤，蒸除溶剂，用丙酮重结晶，即得化合物2纯品。
[0018] 优选的是，所述的7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备方法，所述 浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中浓氨水的用量是三氯氧磷的体积的10~20倍；氯仿的用量 是化合物2粗产品重量的20-40倍体积。
[0019] 本发明的有益效果是，本发明通过活性叠加和生物等排的原理，运用乌尔曼反应、 亲核取代反应、点击化学反应等在苯并[c]吖啶7-引入1，2,3_三唑结构，合成7-苯并[c] 吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物先 导化合物的发现。本发明提供的合成条件温和、原料易得，纯度和产率均较高，可以用于合 成其他类型的苯并[c]吖啶-1，2, 3-三唑化合物。
【附图说明】
[0020] 图1为对淡黄色晶状物进行氢谱检测的图谱。
[0021] 图2为对淡黄色晶状物进行碳谱检测的图谱
【具体实施方式】
[0022] 下面以具体实施例对发明做详细说明。
[0023] 实施例1
[0024] 7-苯并[c]吖啶（4-对氟苯基）-1，2, 3-三唑的制备，具体步骤如下：
[0025] 步骤一，在250mL三颈瓶中，加入5. 20g(26mmol)邻溴苯甲酸、4. 86g(34mmol)萘 胺、7. 5g(36. 2mmol)碳酸钾和0. 3g(4. 7mmol)铜粉，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140°C回 流搅拌反应2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80°C下搅拌20min，趁 热过滤，用水洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至pH= 2,析出大量紫黑色沉淀，抽 滤，所得固体用乙醇重结晶，得到化合物1，产率58%;
[0026] 步骤二，在100mL圆底烧瓶中，加入1. 14g(4. 3mmol)化合物1及4. 5mL三氯氧磷， 油浴上将反应物加热至140°C反应2h;反应结束后，将剩余物在冷却后缓慢倾入充分搅拌 的浓氨水、氯仿和碎冰块的混合物中，其中所述浓氨水和氯仿的混合物的总体积为72mL，浓 氨水的体积为21mL，氯仿的体积为51mL，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，洗涤液与前述含 有剩余物的浓氨水和氯仿的混合物混合，30min后待剩余物全部溶解，分离出氯仿层，水层 继续用氯仿萃取，分离氯仿层，合并氯仿层，无水氯化钙干燥20小时，过滤，蒸除溶剂，得到 紫褐色粉末，丙酮重结晶即为化合物2,产率52%;
[0027] 3)将0.49g(2mmoL)化合物2溶于20mL富马酸二甲中，再加入0.13g(2mmoL)叠氮 化钠和10mL水，60°C条件下反应2h，静置，有晶体析出，分离，得到得苍白色粉末即化合物 3,产率66%;
[0028] 4)将0. 07g(0. 5mmoL)对氟苯乙炔加入5mL叔丁醇水溶液中，所