新型1,3-二羟基呫吨酮衍生物及其在医药中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类1，3-二羟基咕吨酮衍生物及其在医药中的用途，特别涉及 1，3-二羟基咕吨酮衍生物在治疗恶性肿瘤中的应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤即癌症，是严重威胁人类健康的常见病、多发病，其导致的死亡已位居各类死 因的首位。恶性肿瘤的治疗，已成为世界各国医药领域的重大科研课题。 咕吨酮类化合物（Xanthone，结构如图所示）具有广泛的生理活性。对咕吨酮类化合物 抗肿瘤活性的研究报道要追述到1972年，咕吨酮类化合物阿克罗宁被发现具有体内抗肿 瘤活性。随后，不断发现新的咕吨酮类衍生物对多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，包括白 血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤。具有抗肿瘤活性的天然咕吨 酮类化合物主要包括一些含羟基、甲氧基和糖基的化合物。目前在咕吨酮类化合物研究过 程中，如何通过引入新的药物载体使得药物的毒性降低、对肿瘤的选择性升高，从而提高治 疗指数，这是各国科学家共同的努力方向；同时对其结构修饰尤其是载体部分的修饰一直 是药物化学的一个热点研究领域。
[0003] 荜茇酰胺（Piperlongumine，结构如图所示）是从荜茇中分离到的主要有效成分 之一，属生物碱类化合物。它具有抗血小板凝集、镇痛、抗真菌、抗血吸虫、抗焦虑以及抗抑 郁等诸多药理活性。尤其是它对多种肿瘤细胞表现出显着的细胞毒作用，而在相同浓度 下对正常细胞的毒性非常小，是一种极具潜力的具有选择毒力的抗肿瘤中药单体（Rajet al·，2011，Nature475:231-234)。
[0004] 以天然抗肿瘤活性成分为先导化合物，利用其母体骨架为模板，对其进行结构修 饰，合成出该先导化合物的系列衍生物、类似物或结构简化物，并进行后期的药效评价，使 之发展成为抗肿瘤新药是当前抗肿瘤药物开发的主要思路和途径之一。
[0005] 到目前为此，还未见含有荜茇酰胺药效团的1，3-二羟基咕吨酮衍生物及其在医 药中的应用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一类1，3-二羟基咕吨酮衍生物及其在医药中的用途，为 治疗恶性肿瘤提供新药物。
[0007] 所述的1，3-二羟基咕吨酮衍生物是指具有以下通式（I)所示的化合物：
其中， 札为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。
[0008] 进一步地，本发明提供了 1，3-二羟基咕吨酮衍生物在医药中的用途。
[0009] 进一步地，所述用途是治疗恶性肿瘤的用途。
[0010] 进一步的所述的恶性肿瘤，其为皮肤癌、肝癌、食道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前列腺 癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌或肾癌中的一种。
[0011] 发明人对这类1，3-二羟基咕吨酮衍生物对多种恶性肿瘤细胞的抑制活性进行了 深入研究，实验结果发现该类化合物能够抑制多种恶性肿瘤细胞，为把该类化合物开发成 为一种新的抗肿瘤药物提供了一种新的思路。
[0012] 以下通过【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将 此理解为是对本发明的限制。
【具体实施方式】
[0013] 实施例1 :化合物ZDBB-1 的制备 合成路线如下：
中间体 1 的合成路线见参考文献（Varache_Lembege，etal，EuropeanJournalof MedicinalChemistry, 2008, 43, 1336-1343.)〇
[0014]
化合物ZDBB-1的合成路线见参考文献说〇1^&〇?61^6七&1，116(1·Chem. 2015, 58, 5242-5255)。
[0015] 在烧瓶中加入原料llOmmol、中间体210mmol、CH2Cl210ml、三乙胺10ml，在室温下 搅拌反应l〇h。随后加入饱和NH4C1溶液洗涤，CH2C12萃取、饱和食盐水洗涤、MgS04干燥、浓 缩。粗品再用柱层析分离得到，产率75%。
[0016] NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.90(s,lH),9.86(s, 1H),8.24-8. 20 (m, 1H), 7. 87 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 86 - 7. 84 (m, 1H), 7. 54 - 7. 52 (m, 1H), 7. 48 - 7. 44 (m, 1H), 7. 35 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 95-6. 90 (m, 1H), 6. 24 (d,J= 2. 4Hz, 1H), 6. 04 (t,J =9. 6Hz, 1H)，4. 02 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 2. 46 (m, 2H)。
[0017] MS-ESI(m/z) :377. 09。
合成路线如同化合物ZDBB-1的合成。
[0018] 化合物ZDBB-2的产率为70 %。
[0019] NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.94(s,lH),9.89(s, 1H),8.26- 8. 22 (m, 1H), 7. 84 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 86 - 7. 85 (m, 1H), 7. 56 - 7. 54 (m, 1H), 7. 46 - 7. 42 (m, 1H), 7. 32 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 94-6. 92 (m, 1H), 6. 02 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 04 (t,J =6. 4Hz, 2H)，3. 88 (s, 3H)，2. 42 (m, 2H)。
[0020] MS-ESI(m/z) :407. 1。
合成路线如同化合物ZDBB-1的合成。
[0022] 化合物ZDBB-3的产率为65 %。
[0023] NMR(400MHz,DMS0) ：δ12.98(s,lH),9.87(s, 1H),8.24- 8. 22 (m, 1H), 7. 86 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 7. 84 - 7. 82 (m, 1H), 7. 57 - 7. 55 (m, 1H), 7. 44 -7. 42 (m, 1H), 7. 36 (d,J= 15. 6Hz, 1H), 6. 97-6. 95 (m, 1H), 6. 04 (t,J= 9. 6Hz, 1H), 4. 00 (t,J =6. 4Hz，2H)，2· 42 (m，2H)，2· 34 (s，3H)。
[0024]MS-ESI(m/z) :391. 1。
合成路线如同化合物ZDBB-1的合成。
[0026] 化合物ZDBB-4的产率为81 %。
[0027] NMR (400MHz, DMS0)：δ 1 2. 96(s,1H) , 9. 84(s,1H) , 7. 88(d,J= 15. 6Hz, 1H),7. 86 - 7. 82 (m, 1H),7. 58 - 7. 54 (m, 1H),7. 48 - 7. 42 (m, 1H),7. 36 (d,J= 15. 6Hz, 1H),6. 97-6. 95 (m, 1H),6. 06(t,J= 9. 6Hz, 1H),4. 06(t,J= 6. 4Hz, 2H),3. 87(s,3H )，3. 80(s,3H)，2. 46 (m, 2H)。
[0028] MS-ESI(m/z) :437. 1。
[0029] 实施例5 :1，3-二羟基咕吨酮衍生物的体外肿瘤细胞增殖抑制实验 1、实验材料 1. 1主要试剂 RPMI_1640、DMEM、胎牛血清、膜酶等购自GibcoBRL公司（InvitrogenCorporation，USA)，溴化噻唑蓝四唑（MTT)、二甲亚砜（DMS0)为Sigma公司（USA)产品。实验时用DMS0 将1，3-二羟基咕吨酮衍生物配制成20mg/ml储存液，置4°C冰箱避光保存备用，临用时用完 全培养液稀释至所需浓度。
[0030] 1. 2细胞系及培养 本实验所用的人肝癌细胞株（HepG2)、人前列腺癌细胞株（PC-3)、人乳腺癌细胞株 (MCF-7)、人肺癌细胞株（A549)、人结肠癌细胞株（HCT-116)均购于美国ATCC公司，由本实 验室保存。
[0031] 人肝癌细胞〇fepG2)用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的 DMEM完全培养基、5%C02、37°C培养。人前列腺癌细胞（PC-3)、人乳腺癌细胞（MCF-7)、人 结肠癌细胞〇1(：1'-116)、及人肺癌细胞仏549)用含10%胎牛血清、1001]/1^青霉素、10(^8/ mL链霉素的RPMI-1640完全培养基、5%C02、37°C培养。
[0032] 2、实验方法和结果 2. 1实验方法（MTT法） 用完全培养液调整细胞浓度为1-2X104/mL，接种于96孔板，每孔200μL，培养过夜， 次日分别用不同剂量的1，3-二羟基咕吨酮衍生物（终浓度分别为20,5,1. 25,0. 31g/ml) 处理细胞，同时设不含药物的阴性对照组和等体积的溶剂对照组，DMS0浓度为0. 1%，每个 剂量组设5个复孔，37°C，5%C02培养。培养48小时后，每孔加入5mg/mLMTT试剂20μL， 继续培养2-4h，弃上清，再加DMS0150μL，振荡混匀15min，用酶标仪（λ= 570nm)测定吸 光度（A)值（A值与活细胞数成正比），取其平均值。相对细胞增殖抑制率（％) =(对照 组-实验组）/对照组A570X100%。实验至少重复3次。实验数据用均数土标准差表示， 采用SPSS13. 0统计软件处理。计量资料采用t检验，P〈0. 05为差异有统计学意义。（这 里的对照组是指溶剂对照组，溶剂对照组无细胞增殖抑制作用，故未特别列出。） 2. 2实验结果 从表1可以看出，新型1，3-二羟基咕吨酮衍生物的ICM(μΜ)值都比1，3-二羟基咕吨 酮的IC5。（μΜ)值低，其抗肿瘤活性好于1，3-二羟基咕吨酮，也好于具有抗肿瘤活性的荜茇 酰胺。
[0033] 表1化合物对5种肿瘤细胞的IC5。（μΜ)值
【主权项】
1. 一类1，3-二羟基咕吨酮衍生物，其特征在于所述的1，3-二羟基咕吨酮衍生物是指 具有以下通式（I)所示的化合物：其中， 札为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基； 私为氢原子、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲氧基。2. 根据权利要求1所述的1，3-二羟基咕吨酮衍生物用途，其为在医药中的用途。3. 根据权利要求2所述的在医药中的用途，其为治疗恶性肿瘤的用途。4. 根据权利要求3所述的恶性肿瘤，其为皮肤癌、肝癌、食道癌、胃癌、血癌、卵巢癌、前 列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌或肾癌中的一种。
【专利摘要】本发明涉及医药领域，公开了一类新型1,3-二羟基呫吨酮衍生物及其在医药中的用途。本发明的新型1,3-二羟基呫吨酮衍生物的通式如图（I）所示。通过测定新型1,3-二羟基呫吨酮衍生物对恶性肿瘤细胞的抑制活性，证明此类1,3-二羟基呫吨酮衍生物具有良好的抗肿瘤活性，为制备抗肿瘤药物提供了一种新的选择。
【IPC分类】A61P35/00, C07D405/06, A61P35/02
【公开号】CN105418597
【申请号】CN201510761294
【发明人】金加明
【申请人】成都格瑞赛斯科技有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月10日