8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]-壬烷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机杂环的制备方法，尤其涉及一种8-苄基-2，8_二氮杂双环[4,3， 0 ]_壬烧的制备方法。
【背景技术】
[0002] 莫西沙星(Moxifloxacin)是德国拜耳公司开发的第四代喹诺酮类抗菌药。莫西沙 星化学名称为1-环丙基-7-{(S，S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧基-l，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，化学结构式如下：
[0004] 莫西沙星对常见的呼吸道病菌，如肺炎链球菌、嗜血流感杆菌、卡他莫拉汉菌以及 部分金黄色葡萄球菌都具有很强的抗菌活性，特别是对肺炎链球菌，抗菌作用强。目前莫西 沙星主要应用于慢性支气管炎的急性加剧患者，慢性阻塞性肺病，社区获得性肺炎，急性细 菌性鼻窦炎等。该药具有良好的组织穿透力，治疗效果好，疗程短。另外临床研究结果表明， 莫西沙星联合利福布汀治疗耐多药肺结核病(MDR-TB)，是当前复治肺结核治疗方案中有效 使痰菌转阴和病灶吸收好转的有效手段之一。
[0005] 8-苄基-2，8-二氮杂双环【4，3，0】_壬烷(II)，其化学结构式如下所示：
[0007] 是合成莫西沙星的一个重要中间体。
[0008] 关于8-苄基-2，8-二氮杂双环【4，3，0】_壬烷（II)的合成方法已有十多篇文献报 道。根据所采用的原料和关键官能团的转化反应，这些合成方法可归纳为如下三类。
[0009] 第一类方法，也是研究得最多的方法，其特征在于吡啶亚胺化合物(VI)的制备，吡 啶环的催化氢化还原(VI-VII)和亚胺双酰基的负氢还原(VII-II)，用反应式表示如下：
[0011] 此类方法以吡啶_2,3-二羧酸（111)为原料，经五步反应得目标产物^?350733， EP550903，US4990517，US5607942)。吡啶环氢化还原可在Pd/C或Ru/C催化剂作用下进行，但 该类方法的最大技术难点之一在于亚胺双酰基的负氢还原(VII-II)。早期的负氢还原试 剂用的氢化锂铝（1^4990517，1^5607942,0册7108773)。氢化锂铝因其危险性，不利于大规 模生产。后来研究发现硼氢化钠，硼氢化钾在Lewis酸如BF3，A1C13，MgC12，Me2S等存在下或 压力条件下也可以还原亚胺双酰基成目标产物(CN101591336，CN102746294，CN102295645， TO2012131629)，但这些方法经济可行性很不理想。化合物(VII)分子上有二个酰基和一个 NH活泼氢，每个酰基需要消耗二份负氢，NH的活泼氢也要消耗一份负氢，这样，一份化合物 (VII)要消耗五份负氢，再加上产物(II)需经手性拆分最终成为莫西沙星手性侧链，这意味 着一份莫西沙星手性侧链则至少需要来源于还原试剂的十份负氢。另外，这些Lewis酸如 8卩3，六1(：13，1%(：12,625的使用，不仅增加了成本，同时也大大地增加了三废的产生。
[0012] CN101514201公开了第二类合成8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]-壬烷（11)的方 法。这类方法也以吡啶-2,3-二羧酸（III)为原料。与第一类方法不同之处在于羰基还原安 排在吡啶环还原之前。吡啶-2,3-二羧酸先经酯化成二羧酸酯(VIII)。由于二羧酸酯(VIII) 上的酯基因比亚酰胺活泼，再加上吡啶环的活化，比较容易被硼氢化钠直接还原成吡啶二 醇（IX)。后者再经氯化得吡啶二氯化合物（IX)，吡啶二氯化合物（IX)与苄胺反应成环得吡 啶吡咯中间体(X)，最后吡啶环氢化还原得目标产物(II)。
[0014] 此方法成功地避免了前面方法中Lewis酸的使用，但二酯的还原还是至少要消耗 四份负氢。另外，吡啶二氯化合物(X)是一类不稳定物质，这个化合物分子上有亲核的吡啶 氮原子，同时又有二个亲电的氯苄类基团，容易发生自身聚合反应，不利于大量生产。
[0015] CN103275078公开了第三类合成8-苄基-2，8-二氮杂双环【4，3，0】-壬烷（II)的方 法。该方法以吡啶醛酸（XII)为原料和苄胺在催化氢化条件下反应得到内酰胺化合物(XIII)，后者再经硼氢化钠还原得目标产物(II)。
[0017] 该方法与前面两种方法相比有明显的技术进步，还原所需要负氢的量从前面方法 的4-5份减至3份。但该方法最大的缺点是所用的吡啶醛酸(XII)原料不易制备。
【发明内容】
[0018] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种制备8-苄基-2，8-二氮杂双环[4， 3,0]-壬烧(II)的方法。
[0019] 本发明所提供的一种制备8-苄基-2,8_二氮杂双环[4,3,0]_壬烷（II)的方法包 括：以便宜易得的N-苄基吡咯酮酯(XIV)为原料，在有机溶剂中和催化量碱金属碳酸盐存在 下与丙烯腈反应得化合物(XV)，后者经水解脱羧得化合物(XVI)。化合物(XVI)再经催化氢 化还原环化反应得目标产物，8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]-壬烷(II)，用反应式表示如 下：
[0021] 其中，R为C1-C6烷基;Μ为碱金属。
[0022] 所述的丙烯腈和化合物(XIV)摩尔比为1~2:1，优选为1~1.5:1。
[0023]所述的碱金属碳酸盐催化剂为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾等，优选为碳酸钾;碱金属 碳酸盐和化合物(XIV)摩尔比为0.1~1:1，优选为0.1~0.5:1。
[0024] 所述的有机溶剂为烷烃，卤代烷烃，芳烃，醇，酮，酰胺，腈等，优选为乙腈。
[0025] 所述的酯水解脱羧包括碱水解后酸化脱羧，或在酸性条件下直接水解脱羧，优选 为酸性条件下直接水解脱羧;所述的碱为氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化 钠;所述的酸为盐酸，硫酸，磷酸或三氟乙酸，优选为盐酸。
[0026]所述的催化氢化还原环化催化剂为过渡金属催化剂如Pd，Pt，Ru，Ni等，优选为Ni。
[0027] 本发明与现有技术相比具有的有益效果：
[0028] 1.本发明以便宜易得的丙烯腈和N-苄基吡咯酮酯(XIV)为原料，采用先构建吡咯 五元环再构建哌啶六元环的新策略，彻底避免了负氢还原剂如氢化锂铝，硼氢化钠，硼氢化 钾等的使用，从而完全解决了由使用这些试剂所带进的成本高，危险性高和三废多等问题。
[0029] 2.本发明整体工艺简便，反应条件温和，收率高，产品质量高，有利于工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 下面的实例进一步举例说明了本发明的一些特征，但本发明所申请保护的内容和 范围并不受下述实施例的限制。
[0031] 实施例1 :N-苄基-吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基)-4-羧酸乙酯的制备
[0032] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入44gN-苄基-吡咯-3-酮-4-羧酸乙酯，176mL乙 腈，1(^丙烯腈和2.58碳酸钾。室温搅拌反应过夜，过滤，脱溶得488^苄基-吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基）-4-羧酸乙酯<^:301.3(1+1)，理论值301.4。
[0033] 实施例2 :N-苄基-吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基)-4-羧酸甲酯的制备
[0034] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入41 · 5gN-苄基-吡咯-3-酮-4-羧酸甲酯，160mL 乙腈，158丙烯腈和128碳酸钾。室温搅拌反应过夜，过滤，脱溶得46 8^苄基-吡咯-3-酮-4- (3-氰乙基）-4-羧酸甲酯<^:287.3(1+1)，理论值287.4。
[0035] 实施例3 :N-苄基吡咯-3-酮-4-丙腈的制备1
[0036] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入10gN-苄基吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基)-4-羧酸 乙酯和100mL浓盐酸。搅拌回流反应过夜，脱溶得7gN-苄基吡咯-3-酮-4-丙腈产物。MS: 229.4(]?+1)，理论值229.3。
[0037] 实施例4:N-苄基吡咯-3-酮-4-丙腈的制备2
[0038] 在一只250mL的三口瓶中，依次加入9.5gN-苄基吡咯-3-酮-4-(3-氰乙基）-4-羧 酸甲酯和l〇〇mL浓盐酸。搅拌回流反应过夜，脱溶得7.2gN-苄基吡咯-3-酮-4-丙腈产物。 [0039] 实施例5:8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0 ]-壬烷的制备1
[0040] 在一只100mL的三口瓶中，依次加入0.6gN-苄基吡咯-3-酮-4-丙腈，10mL甲醇和 0.06g雷尼Ni。通入氢气，0.2MPa压力下反应过夜，过滤，脱溶得0.54g8-苄基-2，8-二氮杂双 环[4,3,0]_壬烷产物。
[0041] 实施例6:8_苄基-2，8_二氮杂双环[4,3，0]-壬烷的制备2
[0042] 在一只100mL的三口瓶中，依次加入0.6gN-苄基吡咯-3-酮-4-丙腈，10mL甲醇和 0.3g雷尼Ni。通入氢气，0.2MPa压力下反应过夜，过滤，脱溶得0.56g8-苄基-2，8-二氮杂双 环[4,3,0]_壬烷产物。
【主权项】
1. 一种制备8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0]-壬烷(II)的方法，其特征在于，以N-苄基 吡咯酮酯(XIV)为原料，在有机溶剂中和催化量碱金属碳酸盐存在下与丙烯腈反应得化合 物(XV)，后者经水解脱羧得化合物(XVI)，化合物(XVI)再经催化氢化还原环化反应得目标 产物8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]_壬烷(II)，用反应式表示如下：其中，R为Cl-C6烷基;M为碱金属。2. -种制备化合物(XV)的方法，其特征在于，以N-苄基吡咯酮酯(XIV)为原料，在有机 溶剂中和催化量碱金属碳酸盐存在下与丙烯腈反应得化合物(XV)，用反应式表示如下：其中，R为Cl-C6烷基;M为碱金属。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的丙烯腈和化合物(XIV)摩尔比优 选为1~1.5:1;所述的碱金属碳酸盐催化剂优选为碳酸钾;碱金属碳酸盐和化合物(XIV)摩 尔比优选为0.1~0.5:1，所述的有机溶剂为优选为乙腈。4. 一种制备化合物(XVI)的方法，其特征在于，将化合物(XV)水解脱羧得化合物(XVI)， 用反应式表示如下：其中，R为Cl-C6烷基。5. 根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述的水解脱羧包括碱水解后酸化脱 羧，或在酸性条件下直接水解脱羧;所述的碱优选为氢氧化钠;所述的酸优选为盐酸。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的水解脱羧优选为在酸性条件下直接 水解脱羧。7. -种制备8-苄基-2，8-二氮杂双环[4，3，0 ]-壬烷(I I)的方法，其特征在于，将化合物 (XVI)经催化氢化还原环化反应得目标产物，8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]_壬烷(II)， 用反应式表示如下：8. 根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述的催化氢化还原环化催化剂优选 为Ni，催化剂与化合物(XVI)的质量比为O. Ol~0.5:1。9. 一类吡咯酮(XV)化合物，其特征在于，结构式如下所示：其中，R为Cl-C6烷基。10. -种吡咯酮(XVI)化合物，其特征在于，结构式如下所示：
【专利摘要】本发明公开了一种制备8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]-壬烷(II)的方法。该方法以N-苄基吡咯酮酯(XIV)为原料，在有机溶剂中和催化量碱金属碳酸盐存在下与丙烯腈反应中得化合物(XV),后者经水解脱羧得化合物(XVI)，化合物(XVI)再经催化氢化还原环化反应得目标产物，8-苄基-2,8-二氮杂双环[4,3,0]-壬烷(II)。本发明的有益效果主要体现在：整体工艺简单，反应条件温和，工艺安全，收率高，产品质量高，利于工业化生产。
【IPC分类】C07D207/24, C07D471/04
【公开号】CN105418606
【申请号】CN201510824329
【发明人】周君津, 姜浩, 张连成, 周萍, 张盼, 陈邦池
【申请人】浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月24日