噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了一种噻吩并嘧啶类衍生物及其 制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。 近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统 的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细 胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶 点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方 向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶（RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗 抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
[0003]表皮生长因子受体（EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor，又称HER1 或 cerbBl)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区 域：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合 区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨 酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶（RTK)是把ΑΤΡ的γ磷酸盐转运到酪氨酸 残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使ΤΚ区域形成紧密连接。在羧 基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点 (Y992,Y1068,Y1086,Y1148和Y11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形 成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。
[0004] 研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、 和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有 增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的 突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切 相关。
[0005] 由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为 靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20 个候选药物处在临床各个研发阶段。其中，吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向EGFR 的小分子抑制剂。吉非替尼（Gefitinib，又称ZD1839或Iressa)作为三线单一治疗药物用 于晚期非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC)。埃罗替尼（Erlotinib，又称 0SI774或Tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。
[0006] 然而，随着这些药物的临床应用，人们发现，并非所有高表达EGFR患者都能对这 些药物有效，某些初始对吉非替尼（Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现 疾病进展。这些结果表明，目前使用的EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现 象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶 抑制剂的新发展方向。
[0007] 另外，多靶点作用在癌症治疗中的应用也是有优势的，尤其是针对单靶点抑制剂 产生耐药性的癌症患者。肿瘤的发生发展是由多基因参与的多步骤、多阶段、体内外因素相 互作用的复杂过程，且多数肿瘤有4至7个独立的突变位点，因此需要多靶点治疗来确保药 物抗肿瘤作用的有效性和持久性。近年来，FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上 市，包括2005年获批的索拉非尼（sorafenib)、2006年获批的达沙替尼（dasatinib)、2007 年获批的苏尼替尼（sunitinib)和拉帕替尼（lapatinib)。拉帕替尼的作用祀点是表皮生 长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EFGR)和人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2),可以对这两个革巴点产生双重抑制作用。
[0008] 综上所述，本领域迫切需要开发具有多靶点酪氨酸激酶抑制活性的药物。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一类具有多靶点酪氨酸激酶抑制活性的化合物。
[0010] 本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的化合物：
[0012] 其中：
[0013]Ri、R2各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的含1~6个碳原子的烷基、取代或 未取代的含1~6个碳原子的烷基酰基、取代或未取代的含3~6个碳原子的环烷基酰基、 取代或未取代的含2~6个碳原子的烯基酰基、取代或未取代的含6~10个碳原子的芳基 酰基、磺酰基、取代或未取代的含2~6个碳原子的酰胺基-C0NH、取代或未取代的含1~6 个碳原子的胺基-酰基NHC0 ;
[0014] 或&、私与它们相连接的氮原子一起形成碳原子数为3至10个的取代或未取代的 单环或者多环含氮杂环基，或任意位置由氮原子、氧原子、硫原子置换的碳原子数为3至10 个的取代或未取代的单环或者双环含氮杂环基；
[0015] 或&、R2与相连的氮原子及氮原子的邻位碳原子共同构成5~7元含氮杂芳基；
[0016] R3选自下组：氢、取代或未取代的含1~6个碳原子的烷基、取代或未取代的含 1~6个碳原子的烷基酰基、取代或未取代的含1~6个碳原子的酰胺基、取代或未取代的 含3~6个碳原子的环烷基酰基、取代或未取代的含2~6个碳原子的烯基酰基、取代或未 取代的含5~6个碳原子的芳基酰基、取代或未取代的含1~6个碳原子的烷基磷酸酯基；
[0017] R为取代芳环或杂芳环
上任意氢原子的一个或多个选自下组的取代基：卤 素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、羟基-C1-C4烷基、C2-C10杂环 烷基、C2-C10杂环烷基-氧基、羧基，或C2-C6羧酸酯基；
[0018] 六巧选自下组：苯基、卤素取代的苯基、（；-(：6烷基取代的苯基、联苯基、卤素取代的 联苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、卤素取代的噻吩基、CfC3烷基取代的噻吩基、呋喃基、卤素取 代的呋喃基，或CfC3烷基取代的呋喃基；
[0019] A、B、D各自独立地选自下组：碳原子、氮原子、氧原子、硫原子或无；且A、B、D中至 多仅有一个为无；
[0020] η= 0、1 或2;
[0021] 其中，除非特别说明，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取 代基取代：卤素、羟基、氧代、硝基、C1~C6的卤代烷基、C1~C6的烷基、C1~C6的烯基、 C1~C6的炔基、C3~C12的芳基、C3~C12的芳基烷基、C1~C6的烷氧基、C3~C12的 芳基氧基、氨基、C1~C6的酰基氨基、C1~C6的烷基氨基甲酰基、C3~C12的芳基氨基甲 酰基、C1~C6的氨基烷基、C1~C6的酰基、羧基、C1~C6的羟烷基、C1~C6的烷基磺酰 基、C5~C12的芳基磺酰基、C1~C6的烷基磺酰氨基、C5~C12的芳基磺酰氨基、C3~C12 的芳烷基磺酰氨基、C1~C6的烷基羰基、C1~C6的烯基酰基、C1~C6的酰氧基、C1~C6 的羟基-酰基、氰基、脲基、C1~C6的烷基酰基、C1~C6的环烷基酰基、磺酰基、氨基甲酸 醋基；
[0022] 虚线为化学键或无。
[0023] 在另一优选例中，所述的杂环为饱和环或不饱和环。
[0024] 在另一优选例中，mRarpAjJ中任一个分别为表1中所述具体化合物 中所对应的基团。
[0025] 应理解，上述优选基团可相互组合以形成本发明的各种优选化合物。
[0026] 在另一优选例中，A、B、D各自独立地选自下组：碳原子、氮原子；且A、B、D中有一 个为氮原子。
[0027] 在另一优选例中，A、B、D中仅有一个为氮原子。
[0028] 在另一优选例中：
[0029] A、B、D均为碳原子；
[0030] Ar2为未取代或卤素取代的苯基；和/或
[0031] RpR2各自独立地选自下组：氢、含1~6个碳原子的烷基或取代的烷基、含1~ 6个碳原子的烷基酰基、含3~6个碳原子的环烷基酰基、取代或未取代的含2~6个碳原 子的烯基酰基、取代或未取代的含6~10个碳原子的芳基酰基、磺酰基、取代或未取代的含 2~6个碳原子的酰胺基、取代或未取代的含1~6个碳原子的胺基-酰基；
[0032] 或&、R2与它们相连接的氮原子一起形成取代或未取代的C3~C10的杂环基，其 中，所述的杂环基具有1~3个选自下组的杂原子：0、S或N;
[0033] 或&、R2与相连的氮原子及氮原子的邻位碳原子共同构成5~7元含氮杂芳基。
[0034] 在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：
[0035] (S) - (2-甲氧基-1-苯基-乙基）-[6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-4-基]-胺；
[0036] (S) - {2-苯基-2- [6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]-甲氧乙基}-磷酸二乙酯；
[0037] ⑶-(2-甲氧基-苯基-乙基）_{6-[4-(5-甲基-异恶唑-3-基）_苯基]-噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0038] (S)-乙酸-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]乙醋；
[0039] (S)-l-(4-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄 基}-哌嗪-1-基）-乙酮；
[0040] (S)-l-(4-{4-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄 基}-哌嗪-1-基）-丙烯酮；
[0041] (S) -2-羟基-1- (4- {4- [4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基]-苄基}_哌嗪-1-基）_乙酮；
[0042] (S) -2-羟基-1- (4- {4- [4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基]-苄基}_哌嗪-1-基）_丙烷-1-酮；
[0043] (S)-8-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-苄 基} _8_氮杂双环[3. 2. 1]辛烧-3-醇；
[0044] (S)-2-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-苯 基甲基-哌嗪-1-基）-乙酮；
[0045] ⑶-(2-甲氧基-1-苯基-乙基）-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻 吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0046] (S)-{6_[4-(4-乙基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-基}_(2_甲氧基-1-苯基-乙基）-胺；
[0047] (S)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基）-2_ {4-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并 [3, 2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酮；
[0048] (S)-{6_[4-(4-乙基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-基}-[1-(4_氟-苯基）-2-甲氧基-乙基]-胺；
[0049] (S)-8-(4-{4-[l_(4-氟-苯基）-2_ 甲氧基-乙胺]-噻吩并[3, 2-d]嘧 P定-6-基}-苄基）_8_氮杂双环[3. 2. 1]羊烧_3_醇；
[0050] (S) _[ 1-(4-氟-苯基）-2-甲氧基-乙基]_{6_ [4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基）-苯 基]-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0051] (S)-乙酸-2-苯基-2-[6-(4-哌啶-4-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]-乙酯；
[0052] (S)-乙酸-2- {6- [4- (4-甲基-哌嗪-1-甲基）-苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-氨基}-2-苯基-乙酯；
[0053] (S)-乙酸-2- {6- [6- (4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-噻吩[3, 2-d]嘧 啶-4-基胺}-2-苯基-乙酯；
[0054] (S)-乙酸-2- {6- [6- (4-乙基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-噻吩[3, 2-d]嘧 啶-4-基胺}-2-苯基-乙酯；
[0055] (S)-l-(4-{4-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-苄 基}-哌嗪-1-基）-乙酮。
[0056] 本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方 法，包括步骤：
[0057] 在钯催化剂的存在下，用式（1)化合物与式（la)化合物进行偶联反应，得到式I 化合物：
[0059] 式中，各基团的定义如本发明第一方面中所述。
[0060] 在另一优选例中，所述的钯催化剂选自下组：二氯双（三苯基膦）钯、四（三苯基 膦）钯、[1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯，或其组合。
[0061] 在另一优选例中，所述方法还包括步骤：用式（3)化合物与R3X反应，得到式I化 合物：
[0063] 其中，X选自下组：Cl、OTs。
[0064] 本发明的第三方面，提供了一种酪氨酸激酶抑制剂，所述的抑制剂含有抑制有效 量的如本发明第一方面中所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、光学异 构体、药学上可接受的溶剂合物。
[0065] 在另一优选例中，所述的酪氨酸激酶抑制剂是EGFR/HER2双重抑制剂。
[0066] 本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量 的如本发明第一方面所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、光学异构 体、药学上可接受的溶剂合物。
[0067] 在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与酪氨酸激酶过