一种磷酸特地唑胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸特地挫胺（Tedizolidphosphate)，化学名为（R)-3-(4-(2-(2-甲基四 唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯，结构式如下所示：
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[0004] 磷酸特地唑胺是Cubist pharms inc公司生产的，用于治疗皮肤感染成人患者，为 第二代恶唑烷酮类抗生素，是一种蛋白质合成抑制剂，抑制细菌蛋白质的合成。主要用于治 疗由某些敏感细菌，如金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株）、各种 链球菌和粪肠球菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤组织感染。
[0005] 磷酸特地唑胺的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
[0006] (1)中国专利CN101982468A为原研专利的同族专利，公开了一系列恶唑烷酮类衍 生物的制备方法，其中磷酸特地唑胺的制备方法总结如下：
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[0008] 该方法以（R)-3-(3-氟苯基）-2_氧-5-唑烷为起始原料，依次进行取代反应、缩 合、酯化等步骤制备磷酸特地唑胺。该方法的缺点在于合成过程中使用了金属催化剂，并使 用六丁基二锡锡化试剂，合成过程中有两步需要过柱子纯化，且其中一步收率只有26%，整 体收率低，纯化步骤复杂，不利于工业化生产。
[0009] (2)PCT专利W02010/042887A2公开了一种制备磷酸特地唑按的方法，方法如下所 示：
[0011] 该专利公开的制备方法共有6步反应，该过程经过取代、缩合、环合、拆分、酯化等 步骤制备目标产物，该方法在合成过程中有一步的合成条件十分苛刻，要在-72°c下反应， 且使用有毒性的1〇13作为烷基化试剂，该方法反应步骤长，反应条件苛刻，总收率低，生产 成本较高，不适合工业化生产。
【发明内容】
[0012] 本发明主要提供了一种磷酸特地唑胺的制备方法，整个合成步骤较短，易于纯化， 操作简单，收率较高。其技术方案如下：一种磷酸特地唑胺的制备方法，磷酸特地唑胺的结 构式如下式A所示，其合成路线包括以下步骤：
[0013] (1)将式B所示化合物与式C所示化合物缩合反应得式D所示化合物；
[0015] (2)式D所示化合物与三氯氧磷反应得到式A所示化合物的粗品；
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[0017] (3)式A所示化合物粗品与碱成盐，重结晶得式E所示化合物；
[0019] (4)式E所示化合物与酸反应得式A所示化合物。
[0021] 优选的，步骤（1)的反应在无氧条件下进行，保护气体选自氮气、氩气和氦气中的 一种或多种；步骤（1)中的反应选用二氯双（三苯膦）钯和四（三苯基膦）钯中的一种或 两种金属催化剂催化；步骤（1)中反应溶剂选自甲苯和四氢呋喃中的一种或两种，反应完 成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
[0022] 优选的，所述保护气体为氮气，所述金属催化剂为四（三苯基膦）钯，所述反应溶 剂为四氢呋喃，所述洗涤溶剂为丙酮。
[0023] 优选的，步骤（2)中的反应温度为-15-KTC，反应时间为4-8h，三氯氧磷与式D所 示化合物的物质的量比为2. 7-3. 5 :1 ;反应溶剂选自甲苯和四氢呋喃中的一种或两种，反 应溶剂的体积量为式D所示化合物重量的5-12倍；反应完成后，用洗涤溶剂洗涤，所述洗涤 溶剂选自甲醇、乙醇和丙酮中的一种或多种。
[0024] 优选的，步骤（2)中的反应温度为-5°C，反应时间为5h，三氯氧磷与式D所示化合 物的物质的量比为3 :1，反应溶剂的体积量为式D所示化合物重量的10倍，所述洗涤溶剂 为甲醇。
[0025] 优选的，步骤（3)中所用的碱选自氢氧化钠、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；反 应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和纯化水中的一种或多种；加入析晶溶剂进行重结晶，析晶 溶剂选自丙酮和四氢呋喃中的一种或两种，析晶溶剂的体积量为反应溶剂体积量的10-15 倍。
[0026] 优选的，所述碱为氢氧化钠，反应溶剂为纯化水，析晶溶剂为丙酮，析晶溶剂的体 积量为反应溶剂体积量的12倍。
[0027] 优选的，步骤（4)中所用的酸选自盐酸、硫酸和磷酸的一种或多种；反应终点的pH 值为1-4 ;反应溶剂选自纯化水和四氢呋喃的一种或两种。
[0028] 优选的，所述酸为盐酸，反应终点的pH值为3,反应溶剂为纯化水和四氢呋喃的混 合溶剂。
[0029] 采用上述方法制备磷酸特地唑胺，其具有以下优点：
[0030] 该方法具有合成步骤较短，操作简单，易于纯化，收率高，终产品稳定的优点。另 外，本发明有效避免了烷基化试剂，同时大大缩小了反应步骤，从而降低了反应难度，简化 了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。 具体实施例
[0031] 实施例1
[0032] (1)式D所示化合物3-[3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-3-吡啶基]苯 基]-5-(羟基甲基）-2-恶唑烷酮的合成
[0033] 在3000mL的四口圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，氮气保护下 向圆底烧瓶中加入1500mL四氢呋喃、100g(5R) -3- (4-溴-3-氟苯基）-5-羟甲基恶唑 烷-2-酮、105g2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-5-硼酸频哪醇酯、28g四（三苯基膦） 钯，开启搅拌至固体溶解，加入配制好的140g少量水溶解的碳酸钾溶液，升温至回流，搅拌 反应12小时，降温至室温。抽滤，滤饼用水洗涤后用丙酮洗涤。滤饼真空45°C干燥48小 时，得80. 2g产品。收率：62. 8%。
[0034] (2)式A所示化合物磷酸特地唑胺粗品的合成
[0035] 在2000mL三口瓶中，依次加入800ml四氢呋喃、80g3- [3-氟-4- [6- (2-甲 基-2H-四唑-5-基）-3-吡啶基]苯基]-5-(羟基甲基）-2-恶唑烷酮、90ml三乙胺，开启 搅拌，降温至-5°C，缓慢滴加99. 4g三氯氧磷，滴加完保温反应5小时，反应结束，将反应液 缓慢倾入冰水中并搅拌过夜。抽滤，滤饼用水洗涤后再用甲醇洗涤。滤饼真空45°C干燥12 小时，得白色固体73. 8g产品。收率：75. 8%。
[0036] (3)式E所示化合物磷酸特地唑胺钠盐的合成
[0037] 在2000ml三口烧瓶依次加入700ml纯化水、70g磷酸特地唑胺粗品，开启搅拌，滴 加配制好的氢氧化钠溶液，pH值在8左右时，过滤，滤液缓慢滴加至12倍体积的丙酮溶液 中，析出固体。抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼真空45°C干燥12小时。得白色固体69. 2g产 品。收率：90. 1 %。
[0038] (4)式A所示化合物磷酸特地唑胺合格品的制备
[0039] 在2000ml三口反应瓶中依次加入1300ml纯化水和四氢呋喃的混合液、69. 2g磷酸 特地唑胺钠盐，缓慢滴加配制好的稀盐酸溶液，直到pH为3,溶液继续搅拌15min，抽滤，滤 饼用甲醇淋洗，真空45°C干燥48小时。得白色固体50. 6g产品。收率：80. 3%。
[0040] 式A所示化合物的有关理化性质、谱学数据如下：
[0041] 熔点：256-257°C;
[0042]NMR(DMS〇-d6) : 68. 92 (s, 1H), 8. 20 (m, 2H), 7. 74 (t,IH), 7. 66 (dd, 1H), 7. 500(dd ，1H)，4. 95 (m，1H)，4. 46 (s，3H)，4. 21 (t，1H)，4. 05 (m，2H)，3. 91 (dd，1H)。
[0043] MS(ES)m/z451. 2 为[C17H16FN606P+H