聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物及其制备方法和应用

文档序号:9660150阅读:859来源:国知局
聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合 物衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 天然产物色胺酮(Tryptanthrin,TRYP)来源于靛蓝等马蓝属植物,据报道其对乳 腺癌MCF-7、肺癌NCI-H460、中央神经系统癌SF-268细胞系具有较强的毒性,对肝细胞具有 保护作用,可改善过敏性皮炎,有效治疗肠道紊乱及炎症等疾病。即色胺酮及其一些衍生物 具有如抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理活性。
[0003] 尽管色胺酮的药理作用很强,药用价值很大,但是难溶于水限制了其在体内的吸 收,导致生物利用度极低,其在磷酸盐缓冲溶液中的溶解度为5. 4ymol/L(l. 339μg/mL), 化合物在水中的溶解度低于100μg/mL时会限制其吸收。
[0004] 目前难溶性药物增溶的方法分为物理方法和化学结构修饰,其中物理方法包括加 增溶剂、助溶剂,制成可溶性盐,环糊精包合,制成脂质体等。虽然加入增溶剂、助溶剂等可 以有效增加药物的溶解度,但有些助剂的加入会影响药物液体制剂的吸收、生理活性、毒 性等;而制成可溶性盐的方法仅适用于弱酸性或弱碱性的药物;物理包封时药物载药量偏 低,而且其稳定性与所包裹的药物性质有关。有些学者提出以药物在辛醇/水分配系数的 对数logP为指标,l〇gP>4. 5的脂溶性药物才能形成稳定的药物脂质体,而色胺酮logP= 2. 37,故脂质体包封亦不可取。
[0005] 目前还未有通过化学方法改善色胺酮水溶性的报道。

【发明内容】

[0006] 为了克服上述现有技术存在的缺陷,本发明的目的在于提供一种聚乙二醇修饰的 水溶性色胺酮聚合物衍生物及其制备方法和应用,该聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物 衍生物溶解性好,制备方法简单,易操作。
[0007] 本发明是通过以下技术方案来实现:
[0008] 本发明公开了一种聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物,所述聚乙二醇修 饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物是通过化学键将色胺酮与聚乙二醇相连制得。
[0009] 所述衍生物是将色胺酮与修饰后的聚乙二醇反应后制得,或是将修饰后的色胺酮 与聚乙二醇反应后制得。
[0010] 聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物的结构式如下:
[0011]
[0016] 其中,η为大于等于2的整数,R为甲氧基、多肽、DNA片段、RNA片段、紫杉醇、喜树 碱或阿霉素。
[0017] 本发明还公开了上述聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物的制备方法,将 色胺酮与修饰后的聚乙二醇衍生物"R-PEG-Z"系列的中间体反应制得;或者,将修饰后的 色胺酮衍生物"TRYP-NH-Y"系列的中间体与聚乙二醇反应制得。
[0018] 将色胺酮与修饰后的聚乙二醇衍生物R-PEG-Z系列的中间体反应,具体操作为: 将聚乙二醇进行端基修饰,制得"R-PEG-Z"结构中间体,然后再与色胺酮的6位羰基反应, 制得聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物;
[0019] 将修饰后的色胺酮衍生物"TRYP-NH-Y"系列的中间体与聚乙二醇反应,具体操作 为:将色胺酮与肼反应,使色胺酮的6位羰基反应成腙键,制得"TRYP-NH-Y"结构中间体,然 后再与聚乙二醇反应,制得聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物。
[0020] "R-PEG-Z" 系列的中间体,Z为N2H3-、Boc-NH-、Fmoc-NH-或-0CH2CH2NHNH2; "TRYP-NH-Y" 系列的中间体,Y为H、-NH2、-CH2CH20H、C5H1q02N-或PEG-R。
[0021] 聚乙二醇的分子量为500~10000 ;当色胺酮与PEG的摩尔比例处于1:4~4:1 间,溶于水能够形成纳米胶束。
[0022] 本发明还公开了由上述的聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物制得的聚 乙二醇化色胺酮胶束溶液,将聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物溶于由不良溶剂 与良溶剂组成的混合溶剂中,自组装成聚乙二醇色胺酮胶束溶液;其中,不良溶剂与良溶剂 的体积比为〇· 1 :1~500 :1。
[0023] 所述的不良溶剂为水;所述的良溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋 喃或乙腈。
[0024] 本发明还公开了上述的聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物在制备抗炎 症或抗肿瘤药物中的应用。
[0025] 与现有技术相比,本发明具有以下有益的技术效果:
[0026] 本发明公开的聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物,根据色胺酮C6具有羰 基的特点,并且考虑到肿瘤组织及炎症微环境的弱酸性(pH6. 5-6. 8),故在6位羰基上引 入pH敏感腙键,并通过该中间产物,将亲水柔性链聚乙二醇(PEG)引入色胺酮,改善其水溶 性,进而改善其生物利用度。制得的水溶性色胺酮聚合物衍生物(水溶性色胺酮前药)能 够将色胺酮的溶解度提高200~3000倍,前药中色胺酮的含量为1 %~90%,且具有酸敏 (酸敏腙键断裂)的特性,能够在肿瘤及炎症部位的弱酸环境下解离出色胺酮,从而发挥其 抗肿瘤作用。
[0027] 本发明还公开了聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物的合成方法,将修饰 后的色胺酮一色胺酮衍生物(TRYP-NH-Y)系列的中间体与PEG反应,或将色胺酮与修饰后 的PEG-PEG衍生物(R-PEG-Z)系列的中间体反应得到。该方法设计合理,操作简单。
[0028] 本发明还公开了由上述聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物制备得到的 聚乙二醇化色胺酮胶束溶液,胶束溶液的纳米级结构具有延长体内循环时间及靶向肿瘤组 织的作用,且制备胶束溶液简单易操作,可以采用透析法、溶剂挥发法、乳化法等方法。
[0029] 经实验证实,本发明制得的聚乙二醇修饰的水溶性色胺酮聚合物衍生物作为前 药,对MCF-7细胞具有明显的抑制作用,因而在抗肿瘤药物的制备方面具有广阔的应用前 景。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明制得的TRYP-NNHCH2CH20C0-PEG合成路线图;
[0031] 图2为本发明制得的tryp-nnhch2ch2oco-peg的核磁共振氢谱;
[0032] 图3为本发明制得的TRYP-NNHCH2CH20H在不同pH溶液中HPLC图;其中,(a)为 ρΗ7· 4,t= 15min; (b)为ρΗ5· 0,t= 3min; (c)为ρΗ5· 0,t= 30min;
[0033]图 4 为TRYP-NNHCH2CH20C0_PEG累积药物释放量(ρΗ5· 5, 7· 4,η= 3);
[0034] 图 5 为不同pH下,TRYP、TRYP-NNHCH2CH20C0_PEG对MCF-7 细胞毒作用;
[0035] 图6为TRYP-NNHCH2CH20C0-PEG水溶液的透射电镜图。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明,所述是对本发明的解释而 不是限定。
[0037] 本发明合成过程是色胺酮与修饰后的PEG反应,或者PEG与修饰后的色胺酮反应, 生成某些中间体。
[0038] 具体可以为色胺酮与含"Y-NH2"结构的化合物反应,形成具有酸敏特征的腙键一 色胺酮衍生物(TRYP-NH-Y)系列,并通过该键,引入亲水PEG链,合成PEG化色胺酮。也可 以为对PEG链端基修饰,形成某些中间体一PEG衍生物(R-PEG-Z)系列。然后与色胺酮反 应,得到PEG化色胺酮。
[0039] 本发明得到PEG化色胺酮聚合物衍生物。其结构式可以为:
[0045] 本发明是通过某些中间体,将PEG链引入色胺酮。具体方法为,将修饰后的色胺 酮一色胺酮衍生物(TRYP-NH-Y)系列的中间体与PEG反应,或将色胺酮与修饰后的PEG- PEG衍生物(R-PEG-Z)系列的中间体反应得到。
[0046] 将色胺酮与肼反应,将6位羰基反应成腙键,得到"TRYP-NH-Y"结构中间体,然后 与PEG反应,即可得到聚乙二醇修饰的色胺酮衍生物一一PEG化色胺酮。
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