一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法

文档序号:9660152阅读:876来源:国知局
一种聚(2-r-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子材料技术领域,具体涉及双亲性嵌段共聚物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 聚(2-R-2-噁唑啉)与聚肌氨酸是一种具有无毒性、生物相容性和生物可降解性 的高分子材料,易于聚内酯、聚酰胺等高分子材料共混制备,可改善高分子材料的应用性。 作为肽链结构类似物材料,聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚肌氨酸被认为聚乙二醇的有效替代 物,已经引起了人们的广泛关注和研究。
[0003] 恶唑啉单体的聚合目前已有大量研究,其中主要应用于膜材料、交联聚合物 等,早期的不同取代基的噁唑啉开环聚合已被研究,如。CN104271638A、CN103897181A、 CN102149749A、CN103897182A、CN104884541A、CN104232055A,其中CN104884541A、 CN104232055A都考虑了不同取代基噁唑啉的开环聚合,但这些方法都没有考虑如何一锅制 备具有类多肽结构的双亲性嵌段共聚物。2010年,Kabanov报道了三嵌段聚噁唑啉可以作 为疏水性药物分子--紫杉醇的载体研究(Biomaterials31 (2010)4972-4979),这为聚噁 唑啉材料的应用拓展了广阔的空间。

【发明内容】

[0004] 本发明的目的在于提供一种一锅制备双亲性嵌段共聚物的方法,本方法通过活性 开环聚合可以精确控制相应的分子量,使双亲嵌段共聚物具有较低的分子量分布。
[0005] -种制备聚(2-R-2-噁唑啉)嵌段聚(肌氨酸)双亲性嵌段共聚物的制备方法, 由引发剂磺酸酯直接引发2-R-2-噁唑啉单体的开环聚合,经氨终止得到含有氨基末端的 大分子,然后再由含有氨基末端的大分子引发剂引发亲水端肌氨酸开环聚合一锅合成双亲 性嵌段共聚物。
[0006] 所述的引发剂磺酸酯为对甲基苯磺酸甲酯、三氟甲基磺酸甲酯。
[0007] 所述的2-R-2-噁唑啉单体如式I所示:
[0008]
[0009] R为C3~C8的烷基,C3~C5的烯基、炔基。
[0010] 所述的2-R-2-噁唑啉单体为2- 丁基-2-噁唑啉、2- (3- 丁烯基)-2-噁唑啉、 2-(2-丙炔基)-2-噁唑啉、2-辛基-2-噁唑啉。
[0011] 所述的2-R-2-噁唑啉单体与引发剂的摩尔比为15~40 ;所述的亲水端肌氨酸单 体相对于含有氨基末端大分子引发剂的摩尔比为1~6。
[0012] 具体步骤为:2-R_2-噁唑啉单体与引发剂磺酸酯在溶剂中聚合反应,经氨终止反 应,然后在惰气的作用下将剩余的氨气鼓出,加入肌氨酸,进行一锅法嵌段反应,反应结束 后将聚合物溶解、沉淀析出。
[0013] 所述的溶剂为乙腈,溶解聚合物所用的溶剂为二氯甲烷、甲醇,沉淀析出所用的试 剂为乙醚。
[0014] 所述的含有氨基末端的大分子引发剂引发肌氨酸一锅法嵌段反应的温度为 20°C~25°C。
[0015] 一锅制备聚2-R-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸【poly(2-R-2_0xazoline)-b-poly(Sarc osine)】双亲性嵌段共聚物的方法,所述的疏水端2-R-2-噁唑啉单体与引发剂的摩尔比为 15~40 ;所述的亲水端肌氨酸单体相对于含有氨基末端大分子引发剂的比为1~6。
[0016] -锅制备聚2-R-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸【poly(2-R_2-〇xazoline)-b-poly(Sarc osine)】双亲性嵌段共聚物的方法,具体步骤:将2-R-2-嚼唑啉(2-R-2-〇xazoline)单体与 引发剂磺酸酯进行聚合反应,反应一段时间后,冷却至室温,经氨终止反应,然后在惰气的 作用下将剩余的氨鼓出,室温(25°C)下加入肌氨酸(Sarcosine)单体,进行一锅法嵌段反 应,反应结束后将聚合物溶解、沉淀析出。
[0017] 所述的双亲性嵌段共聚物聚合时:聚合反应所选用溶剂为乙腈。
[0018] 所述的嵌段聚合反应:嵌段亲水段的聚合反应在室温(25°C)下反应,条件温和。
[0019] 所述一锅制备双亲性嵌段共聚物的方法,获得纯净的嵌段聚合物:溶解所用试剂 为二氯甲烷、甲醇,沉淀析出试剂为乙醚。
[0020] 为了满足药物对材料载体的需求,本发明从对材料的要求出发,经过一锅法高效 制备聚2-R-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸的双亲性嵌段共聚物。与聚内酯的开环聚合相比,疏水 段和亲水段都有肽链的类似结构,因此这类双亲嵌段共聚物具有无毒、生物相容性和可降 解性的特点。其疏水段和亲水段的结构分别如下式II所示:
[0021]
[0022] 有益效果:
[0023] ⑴本发明通过上述聚合方法可高效、一锅合成双亲性嵌段共聚物,相比于聚内酯、 聚乙二醇嵌段聚酯,该类双亲性嵌段共聚物具有无毒、无免疫反应性、生物相容性和生物可 降解性的特点,有可能作为药物载体,对于医药领域具有很大的价值。
[0024] ⑵本发明的嵌段聚合肌氨酸是在室温下进行,具有温和的特点。
[0025] ⑶本发明相比于多步聚合反应,一锅法能够避免因操作处理损失的聚合物,提高 了收率和效率。
[0026] ⑷本发明聚合过程中没有引入金属离子或化合物,可以避免因金属残留对药物载 体的副作用。
【附图说明】
[0027] 以下,结合附图来详细说明本发明的实施例,其中:
[0028] 图1:肌氨酸单体的虫NMR谱图;
[0029]图2 :双亲嵌段共聚物poly (2-R_2-〇xazoline)-b-poly (Sarcosine)的合成路线 图
[0030] 图3 :聚2- 丁基-2-噁唑啉嵌段聚肌氨酸双亲嵌段共聚物的体积排阻色谱的谱 图。
【具体实施方式】
[0031] 通过下列实施例可以进一步说明本发明,实施例是为了说明而非限制本发明的。 本领域的任何普通技术人员都能够理解这些实施例不以任何方式限制本发明。
[0032] 实施例中所用的单体2-丁基-2-噁唑啉(sql)、肌氨酸(sq2)和2-(3-丁烯 基)-2_噁唑啉(sq3)、2-(2-丙炔基)-2_噁唑啉、2-辛基-2-噁唑啉的结构如式II:
[0034] 实施例1 :
[0035]将2_ 丁基_2_噁唑啉(Sql) (254mg,2mmol, 15equiv)、对甲基苯横酸甲酯 (20μL, 0· 133mmol, 1.Oequiv)、乙腈(0· 67mL)加入聚合管中,在140 °C温度下聚合3~ 4h,反应结束冷却至室温后用氨终止反应,然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨 酸(sq2) (230mg,2mmol,15equiv)的乙腈溶液,室温下反应6h,经旋蒸除去乙腈、二氯甲 烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出,反复进行3~4次得白色双亲嵌段聚合物(436. 4mg,产率 90. 08% )。2- 丁基-2-噁唑啉转化率为98. 8%、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97. 3%。双 亲嵌段共聚物理论分子量Mt* 2955gmol\核磁计算分子量MnS3530gmol\分散度Η)Ι 为 1. 12〇
[0036] 实施例2 :
[0037]将2- 丁基-2-噁唑啉(Sql) (254mg,2mmol, 15equiv)、三氟甲基磺酸甲酯 (15. 1μL, 0· 133mmol, 1.Oequiv)、乙腈(0· 67mL)加入聚合管中,在 70°C温度下聚合 24h, 反应结束冷却至室温后用氨终止反应,然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸 (sq2) (216mg,1. 92mmol,15equiv)的乙腈溶液,室温下反应6~8h,经旋蒸除去乙腈、二 氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出反复进行3次得白色双亲嵌段聚合物(416. 4mg,产率 86. 3% )。2- 丁基-2-噁唑啉转化率为98. 2%、肌氨酸(N-NCA)的转化率为97. 3%。双亲 嵌段共聚物理论分子量MtS4030gmol\核磁计算分子量MnS4530gmol\分散度PDI为 1. 07〇
[0038] 实施例3 :
[0039]将2_ 丁基-2-噁唑啉(Sql) (246mg,1. 98mmol, 40equiv)、三氟甲基磺酸甲酯 (5. 66yL, 0· 05mmol, 1.Oequiv)、乙腈(0· 67mL)加入聚合管中,在 70°C温度下聚合 24h, 反应结束冷却至室温后用氨终止反应,然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨酸 (sq2) (236mg,2. 01mmol,40equiv)的乙腈溶液,室温下反应6~8h,经旋蒸除去乙腈,用二 氯甲烷溶解聚合物、乙醚沉淀析出进行3次得白色双亲嵌段聚合物(427mg,89.7%)。2-丁 基-2-噁唑啉转化率为98. 4%、肌氨酸(N-NCA)的转化率为98. 2%。双亲嵌段共聚物理论 分子量1为7180gmol\核磁计算分子量1为8736gmol\分散度PDI为1. 09〇
[0040] 实施例4 :
[0041 ] 将2_ 丁基_2_噁唑啉(Sql) (256mg,2mmol, 40equiv)、对甲基苯横酸甲酯 (7.5yL,0.05mmol,l.Oequiv)、乙腈(0.67mL)加入聚合管中,在130°C~140°C温度下聚合 3h,反应结束冷却至室温后用氨终止反应,然后用惰气将多余的氨气鼓出并加入溶有肌氨 酸(sq2) (230mg,2mmol,40equiv)的乙腈溶液,室温下反应8h,经旋蒸除去乙腈,用二氯甲 烷溶解、乙醚沉淀析出3~4次得白色双亲嵌段聚合物(464mg,95. 3% )。2- 丁基-2-噁 唑啉转化率为98. 4%、肌氨酸(N-NCA)的转化率为99. 1%。双亲嵌段共聚物理论分子量Mt 为7840gmol\核磁计算分子量1为8320gmol\分散度PDI为1. 12。
[0042] 实施例5 :
[0043]将2_ 丁基_2_噁唑啉(Sql) (256mg,2mmol, 15equiv)、对甲基苯横酸甲酯 (20μL, 0· 133mmol, 1.Oequiv)、乙腈(0· 67mL)加入聚合管中,在 130°C~140°C温度下聚 合3h,反应结束冷却至室温后用氨终止反应,然后用
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