包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物的制作方法
【专利说明】
[00011 本分案申请是基于申请号为200980159970.3、申请日为2009年7月30日、发明名称 为"包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物"的中国专利申请的分案申 请。
技术领域
[0002] 本发明涉及作为在药物、营养药或化妆品领域中用于活性成分的涂覆或粘结的即 可使用的含水分散体的包含共聚物、二羧酸和脂肪单羧酸的粉末状或粒状组合物。
【背景技术】
[0003] W002067906A1OJS20030064036A1)描述了一种具有改进的储存稳定性的涂覆剂和 粘结剂，其基本上由以下物质组成：
[0004] (a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的Ci-U-烷基酯和包含官能叔氨基的其 他（甲基)丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物，所述共聚物为具有1_40μπι的平均粒子尺寸的粉 末形式，
[0005] (b)基于(a)的3-15wt%的具有至少14的HLB值的乳化剂，
[0006] (c)基于(a)的5_50wt%的C12-C18-单羧酸或C12-C18-羟基化合物。
[0007] 该发明的有益效果之一是蒸气渗透性降低。化合物(a)优选为EUDRAGIT?EP0。 实施例中优选的化合物(b)是月桂基硫酸钠，其可与作为化合物(c)的月桂酸、硬脂酸或月 桂醇一起使用。该发明实施例的分散体加工时间约为3 - 6小时。
【发明内容】
[0008] 问题和解决方案
[0009] 持续需要用于制药学或营养药学目的的改进的涂覆剂和粘结剂。消费者优选即可 使用的包含合适共聚物的粉末状或粒状组合物，所述共聚物在将它们分散于水中后可用于 涂覆或粘结工艺。
[0010] 普遍的问题是，添加剂，比如乳化剂，必须加入将用于涂覆或粘结工艺的共聚物中 以允许快速的分散时间。然而，另一方面，允许快速分散时间的添加剂有时可能以不利的方 式影响分散体的粘度，阻碍完整的膜形成或者增加水蒸气渗透性。尤其是如果分散体的粘 度过高，则这可能导致在随后的涂覆或粘结工艺中的问题。为了改进的治疗，经常期望药物 从涂覆的剂量形式中的释放在水或类似的中性介质中尽可能快。因此，优选的聚合物配制 剂使得能实现涂层的水溶性。
[0011] 此外，一些频繁使用的添加剂，例如月桂基硫酸钠(参见W0 02067906A1)，尽管通 常是适合的并且被接受用于制药目的，但同时被认为表现出过高的毒性水平。这可能取决 于在预期的药物、营养药或化妆品形式的日常剂量中存在的聚合物和添加剂组合物的总 量。然而，一般而言，当然优选具有尽可能低的毒性的添加剂。
[0012] 因此，本发明的一个目的是提供用于涂覆或粘结目的的粉末状或粒状组合物，其 以尽可能短的加工时间变得完全分散在水中。用于支持快速分散时间的添加剂将表现出尽 可能低的毒性水平。此外，分散体的粘度必须在允许随后成功的涂覆或粘结操作步骤并且 导致得到可溶于水的完整膜的范围内。
[0013] 该问题通过包含至少30重量％的以下混合物的粉末状或粒状组合物解决，该混合 物是以下物质的混合物：
[0014] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的Q-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸 烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物，和
[0015] (b)基于(a)计0.5 -10重量％的具有3 -10个碳原子的二羧酸，以及
[0016] (c)基于(a)计5-20重量％的具有8-18个碳原子的脂肪单羧酸。
[0017]具体地，本发明提供以下技术方案：
[0018] 1. 一种包含至少30重量％的如下混合物的粉末状或粒状组合物，该混合物是组分 (8)、(13)和((3)的混合物，其中
[0019] (a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的Cl- C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸 烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物，和
[0020] (b)基于(a)计的0.5 -10重量％具有3 -10个碳原子的二羧酸，以及
[0021] (c)基于(a)计的5 - 20重量％具有8 -18个碳原子的脂肪单羧酸。
[0022] 2.根据第1项的组合物，其特征在于组分(a)是由30 - 80重量％的丙烯酸或甲基丙 烯酸的&-C4-烷基酯和70 - 20重量％的烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚 合单元组成的共聚物。
[0023] 3.根据第1或2项的组合物，其特征在于组分(a)是由20 - 30重量％甲基丙烯酸甲 酯、20 - 30重量％甲基丙烯酸丁酯和60 - 40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯的聚合单 元组成的共聚物。
[0024] 4.根据第1 一 3项中一项或多项的组合物，其特征在于组分(b)是富马酸、苹果酸、 酒石酸、琥珀酸或其混合物。
[0025] 5.根据第1 一 4项中一项或多项的组合物，其特征在于组分(c)是辛酸、癸酸、月桂 酸、棕榈酸或硬脂酸，或其混合物。
[0026] 6.根据第1 一 5项中一项或多项的组合物，其特征在于基于组分(a)、（b)和(c)的总 重量，包含至多200重量％的不同于组分(a)、（b)和(c)的药物、营养药或化妆品赋形剂。[0027] 7.根据第6项的组合物，其特征在于所述赋形剂选自以下类别:抗氧剂、增白剂、香 味剂、流动助剂、香料、助流剂(隔离剂）、渗透促进剂、颜料、增塑剂、成孔剂或稳定剂。
[0028] 8.根据第1 一 7项中一项或多项的组合物，其特征在于所述组合物以具有5 - 40 % (重量/体积)的干重含量的含水分散体的分散或溶解形式存在。
[0029] 9.根据第1 一 8项中一项或多项的组合物，其特征在于从在室温下将干粉末状或颗 粒混合物搅拌到水中，进一步搅拌并且由此溶解所述组分直到分别制得澄清分散体或溶 液，测得小于3小时的分散体或溶液制备时间。
[0030] 10.制备根据第1 一9项中一项或多项的组合物的方法，其特征在于通过粉末混合、 干粒化、湿粒化或熔体粒化，使组分(a)、（b)和(c)彼此互混。
[0031] 11.根据第10项的方法，其特征在于通过湿粒化使组分(a)、（b)和(c)彼此互混，其 中组分(a)、(b)和(c)以有机溶液的形式使用。
[0032] 12.根据第1 一 9项中一项或多项的组合物用作用于药物、营养药或化妆品组合物 的涂覆剂或粘结剂的用途。
[0033]本发明组合物意于作为在水中迅速溶解或分散的粉末或颗粒形式使用。分散的含 水组合物表现出低粘度并且因此可以直接加工为制药学或营养药学目的用的涂覆剂和粘 结剂。优选的实施方案可以制备成具有至多30%(重量/体积)的干重含量的分散体。主要组 分(a)、（b)和(c)优选表现出在2000mg/kgLD50(老鼠）或者甚至更少的毒性的极低毒性数 据。
[0034]组分(a)
[0035]组分(a)是由丙烯酸或甲基丙烯酸的&-C4-烷基酯和烷基中具有叔氨基的（甲基） 丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物。
[0036]氨基甲基丙烯酸酯共聚物
[0037]共聚物组分(a)可以是所谓的"氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)"、"碱性丁基化 甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)"或者EUDRAGIT?E类型的"甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物 E(JPE)"。合适的EUDRAGIT?E类型共聚物例如从EP0 058 765B1已知。
[0038]氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可以例如由30 - 80重量％的自由基聚合的丙烯酸或 甲基丙烯酸的&-C4-烷基酯和70 - 20重量％的在烷基中具有叔氨基的（甲基)丙烯酸酯单体 组成。
[0039]具有官能叔氨基的合适单体详述于US4 705 695,第3栏第64行一第4栏第13行 中。应特别提及丙烯酸二甲基氨基乙基酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙基酯、甲基丙烯酸二甲基 氨基丙基酯、丙烯酸二甲基氨基苄基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄基酯、丙烯酸（3-二甲基 氨基-2,2-二甲基）丙基酯、甲基丙烯酸（二甲基氨基-2,2-二甲基）丙基酯、丙烯酸(3-二乙 基氨基-2,2-二甲基）丙基酯、甲基丙烯酸（二乙基氨基-2,2-二甲基）丙基酯和甲基丙烯酸 二乙基氨基乙基酯。特别优选甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯。
[0040]共聚物中具有叔氨基的单体的含量可以有利地为20 - 70重量％，优选40 - 60重 量％。丙烯酸或甲基丙烯酸的Q-C4-烷基酯的比例为70 - 30重量％。应提及甲基丙烯酸甲 酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0041 ] 合适的氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可以例如由20 - 30重量％甲基丙烯酸甲酯、 20 - 30重量％甲基丙烯酸丁酯和60 - 40重量％甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯聚合的。 [0042]特别合适的商业氨基（甲基)丙烯酸酯共聚物例如由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25