取代的噁唑烷酮类的醛衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明主要涉及取代的噁唑烷酮类的醛衍生物，更特别涉及 5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲 基）噻吩-2-羧酰胺的前药（prodrug)，和前药的制备工艺。式（B)的前药化学地指定为 5-氯-N-甲酰基-N- ({(5S) -2-氧代-3- [4-(氧代吗啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基} 甲基）噻吩-2-羧酰胺，或药学上可接受的盐或溶剂合物形式或水合物形式。进一步地， 本发明涉及前药在疾病、肺栓塞（pulmonary embolism)和深静脉血栓形成（deep venous thrombosis)，更特别是血栓栓塞紊乱（thromboembolic disorder)的预防的治疗中的使 用。
【背景技术】
[0003] 大量药物作为例如通过改进物理化学概况，具体为溶解性、主动或被动吸收性能 或组织特异性分布而显示出与潜在活性成分相比的改进的生物利用率的前药来给药。为了 实现效果的最佳概况，必须设计前药残基以及期望的释放机理以非常精确地符合个体活性 成分、指征、作用位点和给药途径。
[0004] 当主部位(main moiety)提高对溶解性、稳定性和口服生物利用度的关注时，前药 的重要性更甚。
[0005] 利伐沙班为口服有效的直接因子Xa(FXa)的抑制剂药物，用于各种血栓栓塞疾 病，特别是肺栓塞、深静脉血栓形成、心肌梗塞（myocardial infarction)、心绞痛、血管成 形术或主动脉冠状动脉搭桥（aortocoronary bypass)之后的再闭塞（reocclusion)和再 狭窄（restenosis)、脑中风（cerebral stroke)、短暂性脑缺血发作（transitory ischemic attacks)、和外周动脉闭塞性疾病（peripheral arterial occlusive diseases)。
[0006] 利伐沙班，即5-氯-N- ({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1，3-噁 唑烷-5-基}甲基）噻吩-2-羧酰胺，CAS号为36678902-8,分子式为C19H1SC1N 305S，且结构 如下：
[0008] 尽管利伐沙班对于各种血栓栓塞疾病的预防和治疗有效，但是经常引起剂量和相 对生物利用率的问题。
[0009] W0 01/47919申请公开利伐沙班具有预防和治疗各种血栓栓塞疾病的用途。进一 步地，该专利描述式（I)的利伐沙班的制备方法，其中如方案-1所示，4-(4-氨苯基）吗 啉-3-酮与2-[ (2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮在溶剂的存在下反 应，以获得2-[ (2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基]氨基}丙基]-1H-异吲 噪-1，3 (2H)-二酮，其进一步通过光气等效（phosgene equivalent)转化为2-({(5S)-2-氧 代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二 酮。邻苯二酰胺基团的离去（departing)提供4-{4-[(5S)-5-(氨甲基）-2-氧代-1,3-嚼 唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮，其最终与5-氯代噻吩-2-碳酰氯耦合以给出式（1)的 5_氯-N- ({(5S) -2-氧代-3-[4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基） 噻吩-2-羧酰胺，即利伐沙班。
[0011] 方案-1
[0012] 公开的工艺，涉及冗长的反应周期，反应物和试剂的多余摩尔比，不安全的溶剂如 甲醇和二氯甲烷的使用。此外，通过工业规模上不可行的柱层析法分离标题化合物。
[0013] US 7, 932, 278 B2,公开通过以下的合成方案制备化合物利伐沙班：
[0014]
[0015] 根据该发明的化合物适合用作人类和动物的疾病的治疗和/或预防用药物。
[0016] W0 2009/023233公开了为取代的噁唑烷酮类衍生物的化合物和其药学上可接受 的盐。更具体地，该发明涉及新型噁唑烷酮类化合物，其为利伐沙班的衍生物。该发明还提 供包括该发明的一种以上的化合物和载体的无热原组合物（pyrogen-free composition)， 和公开的化合物和组合物在疾病治疗方法中的用途，和通过因子Xa的选择性抑制剂如利 伐沙班的给药而有利地治疗的条件。
[0017] 本发明涉及利伐沙班的前药。根据我们目前的发明的化合物为血凝固因子Xa的 选择性抑制剂，其特别用作抗凝血剂，具有良好的物理化学性质，有利于治疗用途如血栓栓 塞紊乱；因子Xa的抑制剂，和/或血栓栓塞并发症（thromboembolic complications)的治 疗。
【发明内容】
[0018] 在其主要方面中，本发明公开式⑶的化合物，化学地指定为5-氯-N-甲酰 基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）噻 吩_2_羧酰胺。
[0019] 在本发明的另一方面中，公开式（B)的化合物用于紊乱，如血栓栓塞紊乱；因子Xa 的抑制剂，和/或血栓栓塞并发症的治疗和/或预防的用途。在本发明的文本中，"血栓栓 塞紊乱"包括紊乱如ST段抬高（STEMI)和无 ST段抬高（non-STEMI)的心肌梗塞，稳定性 心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉介入如血管成形术或主动脉冠状动脉搭桥之后的再闭 塞和再狭窄，外周动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成，肾静脉血栓形成（renal vein thromboses)，短暂性脑缺血发作，血栓性中风和血栓栓塞性中风。
[0020] 又一方面，本发明公开在患有急性、间歇性或持续性心律失常（cardiac arrhythmia)如例如心房颤动的患者，和经受复律（cardioversion)的患者，以及患 有心脏瓣膜疾病或具有人造心脏瓣膜的患者中，式⑶的化合物对心原性血栓栓塞 (cardiogenic thromboembolism)如例如、脑动脉缺血、中风和全身血检检塞（systemic thromoboembolism)和动脉缺血的预防和治疗的用途。根据本发明的化合物额外适合于弥 散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC)的治疗。
[0021] 本发明的另一方面为提供基本上无杂质的式（B)的化合物的制备工艺。
[0022] 本发明的又一方面为提供晶体或非晶形态的式（B)的化合物。
[0023] 又一方面，本发明公开以药学上可接受的盐或式（B)的化合物的溶剂合物形式或 水合物形式的式（B)的化合物。
【具体实施方式】
[0024] 在其主要的实施方案中，本发明包括化合物式（B)，化学地指定为5-氯-N-甲酰 基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）噻 吩-2-羧酰胺，具有以下结构：
[0026] 或其药学上可接受的盐或溶剂合物形式或水合物形式，其用作化学地指定为具 有以下结构的5-氯-N- ({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代吗啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）噻吩-2-羧酰胺的化合物式⑴的前药：
[0028] 术语前药包括药理学上活性或非活性、但消化时酶促或水解地由体内转化为活性 化合物的化合物。本发明着重于，体内和体外动物实验中公开的式（B)的化合物已示出如 在实施例中明确反映出的优异的溶解性和稳定性，因而鼓励临床试验。
[0029] 本发明的式（B)的化合物，以立体异构的形式（对映体，非对映体）存在。因此， 本发明包括对映体或非对映体和它们各自的混合物。从对映体和/或非对映体的这些混合 物中，可以以已知的方式分离立体异构地统一的组分。如果根据本发明的化合物可以互变 异构的形式存在，本发明包括所有互变异构的形式。
[0030] 本发明对发明的化合物（式B的化合物）的溶解性、稳定性和释放行为进行详细 的研究。为了建立选择性活性，对式（B)的化合物进一步进行体外和体内研究，如体外肝微 粒体稳定性分析，大鼠、小鼠和人血浆中的体外稳定性，CYP抑制分析，威斯塔大鼠内血浆蛋 白结合静脉注射和口服药物动力学，悬静脉注射用悬浮液和口服用溶液，抗凝活性和抗血 栓形成活性，其中这些研究由实施例部分/实施例（B)中最好的方式来良好地示例或说明。
[0031] 在重要的实施方案中，本发明提供式（B)的化合物的制备工艺，其包括：
[0032] a)式（II)的4-(4-氨苯基）吗啉-3-酮与式（III)的2-[(2S)-环氧乙烷-2-基 甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)_二酮在适当溶剂中反应以获得式（IV)的2[(2R)-2-羟 基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基）苯基]氨基}丙基]-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮；
[0033]
[0034] b)通过式（IV)的化合物与式（V)的二-1H-咪唑-1-基甲酮反应来制备式（VI) 的化合物；
[0036] 可选地，在适当溶剂中在碱的存在下使式IV的化合物转化为式VI的化合物。
[0038] c)为了得到4-{4_[(5S)-5-(氨甲基）-2_氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗 啉-3-酮式（VII)的酸加成盐（acid addition salt)，通过在适当溶剂中使用适当的去保 护剂（de-protecting agent)和酸从式（VI)的化合物中消除邻苯二酰胺基团。
[0040] 其中A为酸加成盐；可选地，式VII的化合物还可分离为自由碱；已知作为酸加成 盐或自由碱的式VII的化合物的合成因此