一种对映选择性合成他卡西醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于维生素D3活性代谢产物类似物他卡西醇的合成领域，具体涉及一种对 映选择性合成他卡西醇的制备方法。
【背景技术】
[0002] 他卡西醇（Tacalcitol, 4)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，化学名为 (+) - (5Z，7E，24R) -9, 10-开环胆留-5, 7, 10 (19)-三烯-1α，3β，24-三醇，化学式C27H4403， CAS登录号57333-96-7;是一种治疗银屑病（牛皮癣）的药物。于1993年由日本的帝人制 药株式会社（Teijin)生物医药研究院推出上市，商品名为萌尔夫。由于他卡西醇药效好且 可以用于面部感染的银屑病的治疗，因此成为治疗银屑病（牛皮癣）的主要外敷药物。
[0003] 文献l(MorisakiM,KoizumiN,IkekawaN,etal.Synthesisofactiveforms ofvitaminD.PartIX.Synthesisof1a,24-dihydroxycholecalciferol. [J].Journal oftheChemicalSociety,PerkinTransactionsl. 1975，（14):1421-1424)报道以留醇为 原料合成他卡西醇，该合成路线最后一步开环反应的产率仅有12 %，整条路线最后得到他 卡西醇的总产率不到1%。
[0004]文献 2(OkamotoM，FujiiT，TanakaT.Thefirstconvergentsynthesis ofla,24 (R)-dihydroxyvitaminD3viadiastereoselectiveisopropylationand alkylativeenynecyclization. [J].Tetrahedron. 1995,51 (19):5543-5556)；文献 3(FallY,TorneiroM,CastedoL,etal.Anefficientstereoselectivesynthesis of1a, 24(R)-dihydroxyvitaminD3bythedienyneroute. [J].Tetrahedron. 1997, 53(13) :4703-4714)通过C/D环和A环片段的偶联来合成他卡西醇，上述文献报道的两个片段的合 成步骤都很长，其碎片A环和C/D环都是经过多步反应得到的，其最终产物的合成步骤最短 也有二十四步之多，这样势必会花费很大的人力和物力以及设备成本。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于寻找一种操作简单、原料成本低，纯化工艺简单，产率高的他卡 西醇的制备方法。
[0006] 实现本发明目的的技术方案是：
[0007]本课题组（WeiGu。，ZhijieFang,HongliangLiandYananLiu.Synthesis〇 f24(28)-methyle-ne-1a-hydroxyvitaminD3,anovelvitaminD3analogue,Journal ofchemicalresearch, 2014, 38, 231-235)报道了重要中间体化合物1的合成（以维生 素％为原料经十步反应合成）。这里我们报道最后三步的合成路线及方法。开始时我们 用硼氢化钠还原化合物1得到手性醇化合物2和它的24(S)异构体的混合物，该混合物经 Pre-HPLC分离后产率只有50%左右；于是用手性试剂对化合物1进行不对称催化还原，将 MeCBS，BH3-THF体系应用到维生素D类化合物的不对称催化还原之中使该步的产率提高到 了 71 %，然后再将化合物2光催化双键异构化，脱除叔丁基二甲基硅基保护基团得到他卡 西醇。在缩短合成路线的同时，提高了他卡西醇的产率，进一步降低了合成成本。
[0008] 本发明涉及一种他卡西醇的制备方法，所述方法包括：
[0009] 第一步，氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到（R)-2_甲 基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低温下缓慢加入化合物1，滴加完 后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，室温反应得到化合物2 ;
[0010] 第二步，将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射，反应完后蒸 除溶剂，经柱层析分离得到化合物3 ;
[0011] 第三步，将化合物3溶于THF中，加入TBAF的THF溶液，回流反应，将反应体系缓 慢倒入水中，萃取，洗涤，干燥，浓缩后经柱层析分离得到化合物4 ;
[0012] 所述化合物1为：
[0013]
[0014] 式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
[0015] 优选，所述的羟基保护基团为硅烷基。
[0016] 更优选，所述的羟基保护集团为三甲基硅基，二甲基叔丁基硅基和二苯基叔丁基 硅基。
[0017] 其中，四丁基氟化铵和化合物3的用量比为1.2:1.0-5. 0:1.0。
[0018] 本发明中涉及一种新的中间体化合物2,其结构式如下：
[0019]
[0020] 式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
[0021] 本发明涉及的化合物2的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四 氢呋喃溶液滴加到（R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低 温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶 液，室温反应得到化合物2。
[0022] 其中，（R)-2_甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃络合物的用量比为 1. 0:1. 1-1. 0:3. 0,硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴加到（R)-2-甲基-CBS-恶唑硼 烷的甲苯溶液中后需要在室温下搅拌〇. 5h-2h。
[0023] 反应体系低温温度为-30°C~0°C之间，反应5min-30min，至到TLC显示反应完成 为止。
[0024] 本发明中涉及一种新的中间体化合物3,其结构式如下：
[0025]
[0026] 式中，R1、R2分别为羟基保护基团，所述羟基保护基团可以相同，也可以不同。
[0027] 本发明涉及的化合物3的制备方法是在氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四 氢呋喃溶液滴加到（R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌；然后降温，低 温下缓慢加入化合物1，滴加完后搅拌反应；反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶 液，室温反应得到化合物2 ;将化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照射， 反应完后蒸除溶剂，经柱层析分离得到化合物3。
[0028] 本发明具有以下显著优点：（1)将噁唑硼烷，硼烷络合物体系应用到维生素D类衍 生物的不对称催化反应；（2)产物手性醇的产率较高，提高了目标产物的收率，降低了合成 成本；（3)操作简单，反应条件要求宽松，无需高温，高压等反应条件，易于工业化生产。
【附图说明】
[0029] 图1是本发明中他卡西醇的合成路线。
[0030] 图2化合物2的NMR，500MHz，溶剂：CDC13)核磁共振谱图。
[0031] 图3化合物3的〇HNMR，500MHz，溶剂：CDC13)核磁共振谱图。
[0032] 图4化合物4的〇HNMR，500MHz，溶剂：CDC13)核磁共振谱图。
[0033] 图5化合物4的（13CNMR，500MHz，溶剂：CDC13)核磁共振谱图。
[0034] 图6化合物4的质谱谱图。
[0035] 具体实施方法
[0036] 结合图1，具体反应步骤如下：
[0037] 步骤一化合物2的合成：氮气保护下，将硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液滴 加到（R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液中，室温下搅拌反应，然后降温，低温下缓慢 加入化合物1的溶液，搅拌反应，反应结束后，向反应体系中加入氯化铵的水溶液，移至室 温搅拌一段时间后，将反应体系缓慢倒入氯化铵的水溶液中，萃取，洗涤、干燥，浓缩后经 Pre-HPLC分离后得到手性醇化合物2。
[0038] 步骤二化合物3的合成：化合物2和9-乙酰基蒽溶于甲苯中，室温下高压汞灯照 射90分钟，反应完后蒸除溶剂，剩余物经柱层析分离得到化合物3。
[0039] 步骤三化合物4的合成：化合物3溶于T