一种培南类药物硫醇支链的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体而言，涉及一种培南类药物硫醇支链的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 碳青霉烯（培南）类药物如美罗培南、亚胺培南等是现阶段常用的强抗菌药，对耐 药菌有良好的抗菌作用，尤其是对B型酶具有很强的抑制功能，同时也是内酰胺酶的抑制 剂。培南类药物如美罗培南的合成过程中涉及一种重要的硫醇支链中间体，其化学式如下 所示（式VII):
[0003]
[0004]其化学名称为（2S，4S)_二甲基氨基甲酰胺-4-巯基-1-(N-对硝基苄氧羰基）吡 咯烷，其中PNZ表示对硝基苄氧羰基。
[0005] 现有技术中培南类药物硫醇支链的合成方法主要有以下几种：
[0006]W09902513中提到的合成路线为以氨基保护的反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经 羧基和羟基保护、关环、开环制得目标产物。反路线如下所示：
[0007]
[0008] 上述合成路线需经过关环、开环步骤才能得到目标产物，总收率低，生产成本高。
[0009]CN101041632A公开了以L-脯胺酸衍生物为原料在碱催化下进行羧基保护，然后 用甲基磺酰氯保护羟基，最后经酰胺化、硫代等步骤制得硫醇支链，其反应路线如下：
[0010]
toon] 上述方法需经过甲基磺酰氯保护羟基后才能进行硫代等步骤制备硫醇，工艺路线 较长，成本较高。
[0012] SumitomopharmaceuticalsCo.，Ltd报道了两种硫醇支链的合成方法，第一种方 法是以反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位羧基保护成酯，4位羟 基取代得巯化物，然后2位再经过水解得到羧酸，酰胺化，4位水解共6步反应得到目标化合 物，其反应路线如下：
[0013]
[0014] 第二种方法也是以反式-4-羟基-L-脯胺酸为原料，经吡咯环上的氨基保护，2位 羧基直接与仲胺反应得到酰胺，再通过4位取代，水解得目标产物，其反应路线如下：
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[0016] 上述两种方法尽管也实现了工艺的简化，即不进行羟基保护，直接将4位羟基取 代成硫化物，但在取代成硫化物的步骤中收率低，不适合工业化大生产。
【发明内容】
[0017] 为解决上述现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种培南类药物硫醇支链的合成 方法。
[0018] 本发明的技术方案如下：
[0019] -种培南类药物硫醇支链的合成方法，包括以下步骤：
[0020] 1)式IV所示中间体（2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷与氟化剂反应， 制备式v β斤is奋IWI日计stOT庫WMik·
[0021]
[0022] 2)式V所示硫醇中间体经胺基保护、羧基酰胺化得到式VII所示培南类药物硫醇 支链：
[0023]
[0024] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所述式IV中间体是通过如下 方法制备得到的：以反式-4-羟基-L-脯胺酸（式II)和3,3'_二氟二苯二硫醚（式 III)为起始原料，在还原剂作用下断开式III化合物中的双硫键，经一步反应制得中间体 (2S，4R) 2-羧基-4-(3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)。如下反应式所示：
[0025]
[0026] 上述反应的反应温度为20°C全80°C，
优选为40°C全70°C;反应时间为15-30小 时，优选为20-25小时；反应溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、苯等，优选为四氢呋喃；式III 化合物与原料反式-4-羟基-L-脯胺酸（式II)进行反应的摩尔比为1.0~2.0 : 1，优选 为1.1~1.2 : 1;所用还原剂可以是三烷基膦，例如三丙基膦、三丁基膦等，或者是三芳基 膦，例如三苯基膦，最优选为三丁基膦；还原剂与原料反式-4-羟基-L-脯胺酸（式II)进 行反应的摩尔比为1.0~2.0 : 1，优选为1.1~1.3 : 1。
[0027] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)的反应温度为0°C至100°C;优选 为 0°C至 70°C。
[0028] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)的反应时间为10-40小时；优选 为25-35小时。
[0029] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所用反应溶剂可以是乙酸乙酯、 1，2-二氯乙烷、甲苯等；优选为1，2-二氯乙烷。
[0030] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所用氟化剂可以是二乙胺基三 氟化硫、双（2-甲氧基乙基）胺三氟化硫等；优选为二乙胺基三氟化硫。
[0031] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)所用氟化剂与中间体IV的摩尔 比为1.0~4.0 : 1;优选为1.5~2.5 : 1。
[0032] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤1)反应结束后用乙酸乙酯、二氯甲 烷或三氯甲烷为提取溶剂提取出中间体V;优选为乙酸乙酯。
[0033] 上述培南类药物硫醇支链的合成方法中，步骤2)是现有的成熟技术，通常的做法 是将式V所示硫醇中间体与对硝基苄氧羰酰氯反应，得到胺基保护的式VI化合物；式VI化 合物再与盐酸二甲胺反应，发生羧基酰胺化，得到式VII化合物。其中硝基苄氧羰酰氯与中 间体V的摩尔比为1.1~2.5 : 1，优选为1.3~1.8 : 1;盐酸二甲胺与中间体VI的摩尔 比为1.0~3.0 : 1，优选为1.5~2.0 : 1。
[0034] 本发明与现有技术相比具有以下优势：
[0035] 1.本发明提供了一种利用化合物IV来制备培南类药物硫醇支链的新方法。
[0036] 2.本发明在制备培南类药物硫醇支链时以化合物IV为原料，避免了现有技术中 大多数采用的羟基保护步骤，实现了直接制备硫醇（式V)的目的，简化了制备工艺。
[0037] 3.本发明提供的制备培南类药物硫醇支链方法收率高，污染小，所得硫醇支链 (式VII)HPLC纯度高达99. 5%左右，为进一步制备培南类药物提供了廉价、高质的原料。
【具体实施方式】
[0038] 以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
[0039] 实施例1 : (2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制备
[0040] 室温下，往反应瓶中加入1500mL四氢呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羟 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 搅拌均匀，升温至60°C到65°C回流反应20小时，TLC中控（展开剂为乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，体积比），基本反应完全。减压脱溶得淡黄色油状物，向其中加入750mL乙酸乙酯 和100mL甲醇，搅拌均匀，10°C左右往所得有机相中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃 取，分液。室温下有机相用40g无水硫酸钠搅拌干燥2小时。抽滤除去硫酸钠，再次减压脱 溶，得到基本无色的中间体IV油状物209. 7g，摩尔收率86. 9%，HPLC纯度98. 2%。
[0041]中间体IV核磁Η谱及碳谱数据如下：?NMR(400MHz，CDC13):δ=11.01(S，1H)， 7· 33 (m，1H)，7· 16 (t，1H)，7· 00 (t，1H)，6· 88 (s，1H)，3· 63 (t，1H)，3· 17 (m，1H)，2· 92 (m，1H)， 2.63(m，lH)，2.25(m，lH)，2.15(m，lH)，2.00(m，lH);13C NMR(75MHz，CDC13):S = 174.8， 163. 0,138. 0,130. 4,124. 8,112. 0, 111. 8,60. 5,50. 6,40. 2,31. 6ppm〇
[0042] 中间体IV质谱数据如下：CnH12FN02S，分子量：241. 3, [M+Na]+测量值：263.5。
[0043] 实施例2:(2S，4R) 2-羧基-4- (3-氟苯基硫基）吡咯烷（式IV)的制备
[0044] 室温下，往反应瓶中加入1500mL四氢呋喃、131.lg(l.Omol)的反式-4-羟 基-1-脯胺酸、279.78(1.1111〇1)的3,3'-二氟二苯二硫醚和 242.88(1.2111〇1)的三丁基膦， 搅拌均匀，升温至60°C到65°C回流反应25小时，TLC中控（展开剂为乙酸乙酯：甲醇= 10 : 1，体积比），基本反应完全。减压脱溶得淡黄色油状物，向其中加入750mL乙酸乙酯 和100mL甲醇，搅拌均匀，10°C左右往所得有机相中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃 取，分液。室温下有机相用40g无水硫酸钠搅拌干燥2小时。抽滤除去硫酸钠，再次减压脱 溶，得到基本无色的中间体IV油状物215. 3g，摩尔收率89. 2%，HPLC纯度97. 5%。
[0045]中间体IV核磁Η谱及碳谱数据如下：? NMR(400MHz，CDC13):δ=ll.〇2(s，lH)， 7. 32(m，1H)，