一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成中间体制备技术领域，具体涉及到一种(S)-N-B〇C-3-羟基哌 啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] 哌啶衍生物在抗菌、抗肿瘤、治疗病毒感染等领域一直扮演着重要的角色，而N-Boc-3-羟基哌啶是其中非常重要的具有手性结构的中间体，在医药行业具有广泛的用途。
[0003]化学法主要包含以下几个途径：
[0004]路线1以L-苹果酸、L-Glu或L-Asp等天然手性酸为原料，经缩合、还原等多步反应， 工序复杂，且手性起始原料及还原试剂价格昂贵，难以工业放大。
[0005]路线2以消旋的3-羟基哌啶为原料，经(2S，3S) -N- (4-氯苯基)-2，3-二羟基丁酰胺 酸、L-樟脑磺酸等拆分后，通过重结晶获得手性醇；例如在已经公开的中国专利文献 CN104557674A中公开了一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，该方法是将3-羟基哌啶同 L-樟脑磺酸铵进行氨置换;3-羟基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚体系中拆分制备(S)-3-羟基 哌啶-L-樟脑磺酸晶盐；（S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐在氨水的催化下转化成（S)-N-Boc-3-羟基哌啶;其合成路线如下：
[0007]路线3以易得的3-羟基吡啶为原料与溴化苄反应得到N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐， 随后硼氢化钠还原制得消旋N-苄基-3-羟基哌啶。然后在氢气保护和钯碳催化下，其与二碳 酸而叔丁酯反应制得消旋的N-Boc-3-羟基哌啶，最后用D-酒石酸衍生物进行拆分得到（S)-N-Boc-3-羟基哌啶;其反应路线为：
[0008]
[0009] 化学拆分法相对简便，业已实现（S)-N-Boc-3-羟基哌啶的工业化生产，但由于拆 分收率低，且拆分剂价格较贵，导致产品成本相对较高。为此，需对化学拆分进行工艺优化 以降低生产成本，而拆分剂的有效回收套用、拆分母液的综合利用是当前可以完善改进的 两个方向。
[0010] 为了解决现有技术中的上述不足，本发明提出了一种新的解决方案。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成方法。
[0012] 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成 方法，包括以下步骤：
[0013] (1 )、将3-羟基吡啶氢化得到3-羟基哌啶；
[0014] (2 )、将3-羟基哌啶和拆分剂D-焦谷氨酸在乙醇溶液中加热回流，冷却析出固体， 得到(S) -3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐；
[0015] (3)将(S)-3_羟基哌啶D-焦谷氨酸盐在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯，反应结 束后经过精制得到(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
[0016] 具体的合成路线为：
[00171
[0018]本发明中的简称分别为：
[0019] 化合物1:3-羟基吡啶；
[0020] 化合物2:3-羟基哌啶；
[0021]化合物3:D-焦谷氨酸；
[0022]化合物4: (S)-3_羟基哌啶D-焦谷氨酸盐；
[0023] 化合物5: (S)-N-Boc_3-羟基哌啶。
[0024] 优选的，步骤(1)的反应过程为:将3-羟基吡啶在铑碳催化剂作用下于氢压4MPa~ 6MPa、温度80°C~100°C的条件下反应32h~60h，反应完毕后冷却过滤，滤液减压蒸馏得到 3-羟基哌啶。
[0025]优选的，步骤(2)的具体过程为3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸在95%乙醇中加热至回 流，冷却析出固体，继续冷却至_5°C，抽滤，冰水洗，得到3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐。
[0026] 优选的，步骤(2)中3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸的摩尔比为1:0.5~0.8;更优选的， 步骤(2)中3-羟基哌啶和D-焦谷氨酸的摩尔比为1:0.55~0.6。
[0027] 优选的，铑碳催化剂的用量为3-羟基吡啶质量的0.5%~2%。
[0028] 优选的，步骤(3)中（S)-3_羟基哌啶D-焦谷氨酸盐与二碳酸二叔丁酯的反应温度 为20°C~30°C，反应时间为3h~6h。
[0029] 优选的，步骤(3)中的精制过程包括萃取、干燥、浓缩和重结晶。
[0030] 优选的，萃取过程的萃取剂为乙酸乙酯。
[0031] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0032]本发明通过优化(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的合成路线，采用低成本、可回收的拆分 剂来降低生产成本，保证产品纯度的同时提高收率。
【具体实施方式】
[0033] 实施例1
[0034]化合物2(3-羟基哌啶）的合成：
[0035] 于高压釜中加入化合物1 (100kg)、5 %铑碳（1kg)和水100L，在氢压5MPa，90°C条件 下反应48h。冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑碳催化剂。滤液减压除水，剩余物继续减压 蒸馏，收集67-69°C/26.6Pa，冷却后固化得白色固体2(3-羟基哌啶）102kg，收率96.3%。
[0036] 化合物4( (S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)的合成：
[0037] 将化合物2(400kg)和化合物3D-焦谷氨酸（225kg)加入95%乙醇500L中，加热回 流，冷却至-5°C，静置lh，过滤，滤饼用冰水洗，烘干得白色固体（（S)-3-羟基哌啶焦谷氨酸 盐）344kg，收率为55% (对于化合物2计算）。用溶剂重结晶1次可得到合格的手性化合物4 ((S)-3-羟基哌啶D-焦谷氨酸盐）。
[0038] 化合物5((S)-N-Boc_3-羟基哌啶）的合成：
[0039] 将200kg化合物4((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐）投入反应釜中，加入500L 水，氢氧化钠80kg，室温下分批加入518kg二碳酸二叔丁酯(B0C)，加完后继续反应4h，加入 乙酸乙酯300L，水相用乙酸乙酯萃取（100LX2).合并有机相，减压浓缩，得化合物3((S)-N-Boc-3-羟基哌啶)376kg，收率95%。水相用20%的盐酸调酸，抽滤回收拆分剂。
[0040] 实施例2
[0041]化合物2(3-羟基哌啶）的合成：
[0042] 于高压釜中加入化合物l(110kg)、5%铑碳（lkg)和水100L，在氢压6MPa，85°C条件 下反应5h。冷却至室温，排空氢气，过滤，回收铑碳催化剂。滤液减压除水，剩余物继续减压 蒸馏，收集67-69°C/26.6Pa，冷却后固化得白色固体2(3-羟基哌啶）107kg，收率96.8%。
[0043] 化合物4( (S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐)的合成：
[0044] 将化合物2(400kg)和化合物3D-焦谷氨酸（225kg)加入95%乙醇500L中，加热回 流，冷却至-5°C，静置1.5h，过滤，滤饼用冰水洗，烘干得白色固体（（S)-3-羟基哌啶焦谷氨 酸盐)344kg，收率为55% (对于化合物2计算）。用溶剂重结晶1次可得到合格的手性化合物4 ((S)-N-Boc-3-羟基哌啶焦谷氨酸盐）。
[0045] 化合物5( (S)-N-Boc_3-羟基哌啶）的合成：