一种(s)-马尼地平的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的拆分领域。具体涉及通过拆分消旋马尼地平游离碱制备S型 马尼地平的方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸马尼地平是一种治疗高血压的有效药物，于1990年在日本上市。其化学名称 为3，5_吡啶二甲酸1，4_二氢-2，6_二甲基-4-(3-硝基苯基）-2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪 基]乙基甲基酯二盐酸盐。分子式C35H38N4O6，结构式如式（I)所不：
[0003]
[0004]马尼地平含有一个手性中心，具有两个对映异构体。据报道马尼地平的S型异构体 活性是R型的30倍，是消旋体的2倍。目前尚无报道通过拆分得到(S)-马尼地平的方法。
[0005]具有单一手性中心的外消旋化合物含两个对映异构体，其中任何单一异构体均占 总量的二分之一，选择特定的拆分剂，按一定摩尔数的用量，并在特定的溶剂中，与其中一 个异构体定量结合成盐析出，另一构型的异构体因在该溶剂中与拆分剂无法形成牢固的化 学键即无法成盐而仍以游离状态存在该溶剂中，从而达到分离目的。另外，两个对映异构体 与拆分剂成盐后形成非对映异构体，非对映异构体在溶剂中有溶解度差异，可通过析晶、重 结晶的方法进行拆分。
[0006]根据被拆分的底物不同，拆分试剂和拆分溶剂的选择也不同。选择合适的拆分试 剂和拆分溶剂以得到高的对映异构体纯度和收率是化合物拆分的关键。
【发明内容】
[0007]本发明的目的在于提供一种通过拆分马尼地平游离碱来制备（S)_马尼地平的方 法。
[0008]具体而言，本发明提供一种(S)_马尼地平的制备方法，其包括使用拆分剂与消旋 的马尼地平游离碱成盐析晶，拆分得到（S)-马尼地平与拆分剂所成的盐，任选经过一次或 多次重结晶，然后碱化所成的盐得到(S)-马尼地平游离碱的步骤。其中，所述析晶或重结晶 温度为〇°C~50°C，优选室温。所述析晶方式为搅拌析晶或者静置析晶。
[0009]本发明所述的拆分剂可以选自手性酒石酸、或苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的 手性酒石酸，以及L_( + )_谷氨酸、D-苹果酸、（ + )-扁桃酸、L-乳酸、D-( + )_樟脑酸、D-(-)_奎 尼酸；其中优选D_( +)-酒石酸、D- (+ )-二苯甲酰酒石酸、D-( +)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D- ( + )-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-( + )_谷氨酸、（ + )-扁桃酸；更优选D-( + )_二苯甲酰酒石 酸、D-( + )_二对甲基苯甲酰酒石酸、D-( + )_二对甲氧基苯甲酰酒石酸。其中所述拆分剂与消 旋的马尼地平游离碱的摩尔比为0.5:1-~2:1，优选1:1~2:1，更优选1: 1。
[0010] 本发明所述的成盐析晶步骤在醇类、酮类、或酯类溶剂的第一类溶剂与烷烃类或 醚类溶剂的第二类溶剂的混合溶剂中进行。其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正 丁醇、异丁醇，优选甲醇或乙醇;所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮，优选丙酮； 所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯，优选乙酸乙酯;所述烷烃类溶剂选自正 戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷，优选正己烷或正庚烷;所述醚类溶剂选自乙醚、甲基乙基醚、 甲基丙基醚、甲基叔丁基醚、异丙醚，优选甲基叔丁基醚或异丙醚。所述第一类溶剂与第二 类溶剂的体积比为1:1~2 :1。所述混合溶剂与消旋的马尼地平游离碱重量比为5mL/g~ 50mL/g〇
[0011] 在本发明的（s)-马尼地平的制备方法中，碱化(s)-马尼地平与拆分剂所成的盐中 所使用的碱可以选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、和碳酸钾。
[0012] 本发明进一步提供一种(S)-马尼地平可药用盐的制备方法，其包括将如上制得的 (S)-马尼地平游离碱与药学上可接受的无机酸或有机酸成盐的步骤，其中所述无机酸优选 自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，所述有机酸优选自乙酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥 珀酸、富马酸、马来酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
[0013]本发明另外提供根据本发明的制备方法制得的（S)-马尼地平在制备预防和/或治 疗高血压的药物中的用途。
[0014]本发明的拆分方法采用化学成盐方法，被拆分的消旋混合物与手性拆分剂成盐结 合，其中一种光学异构体析出，而另一构型的异构体保留在溶剂中，从而达到拆分的目的。
[0015]具体的制备工艺如下方案1所示：
[0016]
[0017] 方案 1
[0018]以盐酸马尼地平为原料在水中经碱化得到马尼地平游离碱，再经本发明采用化学 成盐拆分的方法，得到光学活性的(S)_马尼地平游离碱。
[0019]本发明（S)_马尼地平的制备方法具有以下优点：
[0020] 1、采用化学成盐方法拆分消旋马尼地平游离碱，制备光学活性的（S)_马尼地平， 拆分剂市售易得，产品纯度高，经济环保。
[0021] 2、单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。
【附图说明】
[0022]图1为消旋马尼地平游离碱标准样品的HPLC图谱。
[0023]图2为(S)-马尼地平游离碱标准样品手性HPLC图谱。
[0024] 图3为实施例2中拆分制得的（S)-马尼地平游离碱样品手性HPLC图谱。
[0025] 图4为实施例3中拆分制得的（S)-马尼地平游离碱样品手性HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0026] 以下将结合实施例更加详细地说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限制本发明的范围。
[0027] 1、仪器与试剂
[0028] 高效液相色谱仪:Agilent，型号：1260。
[0029] (S)-马尼地平游离碱标准样品：购自SANTACRUZ。
[0030] 消旋马尼地平游离碱标准样品和盐酸马尼地平：根据文献K.Meguroet al·Chem·Pharm·Bui· 33，3787( 1985)及盐酸马尼地平生产工艺规程BG2014078制得。
[0031] D_( + )_酒石酸:购自国药集团化学试剂有限公司。
[0032] D_( + )_二苯甲酰酒石酸、D_( + )_二对甲基苯甲酰酒石酸、D_( + )_二对甲氧基苯甲 酰酒石酸、（+ )-扁桃酸:购自TCI。
[0033] L_( + )_谷氛酸:购自AlfaAesar
[0034] 2、检测方法
[0035] 色谱柱：DAICELCHIRALPAKAD-H4.6X250mm，5μπι
[0036] 流动相:正己烷，异丙醇，二乙胺
[0037] 3、实验方法
[0038] 测定法:精密量取系统适用性溶液20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图。理论板数 按S-盐酸马尼地平色谱峰计不低于2000，S-盐酸马尼地平与R-盐酸马尼地平的分离度应大 于 2.0〇
[0039]精密量取空白溶剂、供试品溶液及对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色 谱图。按自身对照法计算异构体的含量。
[0040]实施例1:制备马尼地平游离碱
[0041 ]称取12g氢氧化钠，加入18mL水，制得40 %的氢氧化钠水溶液，冰浴冷却。
[0042] 称取盐酸马尼地平(20.5g)加入装配好机械搅拌并冰浴冷却的三口瓶(500mL)中， 然后加入水(1OOmL)。开启搅拌，将预先配制的冰冷的40 %氢氧化钠溶液滴加入上述冰浴冷 却的三口瓶中。滴加过程中加入乙酸乙酯(90mL)。碱液全部加入后，停止搅拌，静置分层。取 水相测pH达到11~12，分液。水相再用乙酸乙酯萃取二次（30mLX2)，合并有机相，用水 (50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)各洗涤一次。然后，有机相用无水硫酸钠（15g)干燥2小时。 过滤，35°C减压蒸发除去溶剂。得黄色固体状的马尼地平游离碱，收率98%。
[0043] 实施例2:D-( + )_酒石酸拆分制备(S)-马尼地平
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