一种甲苯磺酸索拉非尼新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗癌药物的新晶型及其制备方法，具体涉及一种甲苯磺酸索拉非 尼新晶型K晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳公司研制开发，商 品名"多吉美"，2005年12月FDA批准上市，2006年11月在中国上市，本品主要用于治疗不 能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。
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[0004]甲苯磺酸索拉非尼是口服的多靶点、多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤效应，一方 面通过抑制RAF-1和BRAF激酶的活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿 瘤细胞增殖；另一方面，通过抑制几种酪氨酸激酶受体（包括VEGFR-2、VEGFR-3、H)GFR-b、 C-KIT和FLT3)的活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿 瘤的作用。甲苯磺酸索拉非尼作为首个多激酶抑制剂耐受性好、药效明显、口服方便，在治 疗晚期肾癌和肝癌方面具有较大优势，作为广谱抗癌药物临床应用前景良好。
[0005] 拜尔公司公开了甲苯磺酸索拉非尼化合物专利（CN00802685. 8)，然后又公开了甲 苯磺酸索拉非尼多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物等5 种晶型（CN200580040775. 0)，限定了多晶型物I的X射线衍射2Θ的值（55个），同时也公 开了由多晶型物II制备多晶型物I、多晶型物III、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物的方法。
[0006] 随后浙江华海药业股份有限公司公开了多晶型A(CN201210190995.3)和索 拉非尼游离碱多晶型1(201210249228. 5)，齐鲁制药有限公司公开了索拉非尼晶型 A(CN201210349476. 7)，上海创诺制药有限公司公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯 烷酮溶剂化物的多晶型物（NMP-1，NMP-2,NMP-3)，上述专利中，均未公开所述晶型中具有潜 在基因毒性杂质SL-5的残留，以及SL-5的残留限度。
[0007] 为了提高产品质量，更严格的控制潜在基因毒性杂质SL-5的残留，迫切需要寻求 一种满足需要的晶型。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的之一在于提供一种新的甲苯磺酸索拉非尼晶型，命名为K晶型，该 晶型易于制备，具有良好的稳定性及制剂成型性。由K晶型的甲苯磺酸索拉非尼制备的组 合物，体现出良好的体外溶出性质，以及良好的生物利用度。
[0009] 最为重要的一点是，甲苯磺酸索拉非尼原料及片中均含有杂质SL-5(化学名： 4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，结构式如下），杂质SL-5不仅是工艺杂质，同 时也是降解产物，且该杂质具有潜在基因毒性片段，因此需对其限度进行严格控制。根据 EMEA指导原则《⑶IDELINEONTHELIMITSOFGEN0T0XIC頂PURITIES》，按以下计算公式：
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[0011] 根据EMEA指导原则计算方法SL-5的限度应为0. 00188%，但此杂质不是基因毒性 杂质，而是含有潜在基因毒性片断的杂质，参照欧洲药典讨论稿草案甲磺酸伊马替尼原料 标准中具有潜在基因毒性片段杂质的限度：3-乙酰基吡啶的限度为0. 02%，甲苯磺酸索拉 非尼的最大日服用量为800mg，与甲磺酸伊马替尼一致，因此参考3-乙酰基吡啶的限度，制 定SL-5限度为不得过200ppm，本发明提供的K晶型甲苯磺酸索拉非尼中杂质SL-5可以严 格控制在限度规定范围内。
[0012] 原研厂家德国拜耳公司申请的专利CN200580040775. 0.X是I晶型甲苯磺酸索拉 非尼，通过对本发明提供的3批K晶型甲苯磺酸索拉非尼与自制1批I晶型（按照中国专 利CN200580040775. 0.X的方法制备I晶型）甲苯磺酸索拉非尼进行长期24个月稳定性对 比研究，结果表明I晶型甲苯磺酸索拉非尼中SL-5的残留远高于本发明的K晶型甲苯磺酸 索拉非尼（详细数据结果见实施例6,表4)。本发明提供的K晶型甲苯磺酸索拉非尼放置 24个月各项指标仍符合要求，说明K晶型甲苯磺酸索拉非尼长期放置质量更稳定、安全性 更尚。
[0013] 本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型，经X射线衍射法（XRPD)确证具有新的晶 型特征。
[0014] 本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRPD图谱包括以下2Θ角所示的衍 射峰：4.3°、13.1。、16.5°、17.7°、19.9°、20.3°、20.7°、21.3°、22.7°，误差为 ±0.2°〇
[0015] 进一步地，本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRH)图谱包括以下2Θ角所 示的衍射峰：14.6。、18.7。、19.2。、24.36°、26.4。、28.0。、28.5。、30.9。、33.7。，误 差为±0. 2°。
[0016] 再进一步地，本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRH)图谱包括以下2θ角 所示的衍射峰：10.9°、15.9°、23.2。、23.5°、23.9°、24.9°、25.2。、25.8°、27.2°、 29.4°、29· 7° 39.Γ41.0° 45.9°，误差为 ±0.2°。
[0017] 更进一步地，本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的XRH)数据如表1所示。
[0018] 表1甲磺酸索拉非尼K晶型XRPD衍射图2Θ角及相对强度
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[0021] 更进一步地，本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型，具有如附图1所示的XRPD 图谱。
[0022] 由于测量条件的不同，XRH)衍射图上各峰的2Θ角和相对强度会有所变动，一般 2Θ角变化在±0.2°以内，相对强度在±0.2%以内认为是合理误差。
[0023] 本发明还提供所述甲苯磺酸索拉非尼K晶型的制备方法，该方法可直接得到本发 明所述甲苯磺酸索拉非尼K晶型，反应条件温和，后处理简单。
[0024] 本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型的制备方法包括如下步骤：
[0025] 将其他晶型如I晶型或II晶型的甲苯磺酸索拉非尼原料加入极性有机溶剂中，控 温20-KKTC反应，优选20-70°C，极性有机溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰 胺，然后加入惰性溶剂搅拌析晶，惰性溶剂优选丙酮、乙酸乙酯，过滤干燥，即可得K晶型甲 苯磺酸索拉非尼。
[0026] 也可以是将其他晶型如I晶型或II晶型的甲苯磺酸索拉非尼溶于极性有机溶剂 中，控温20-KKTC反应，优选20-70°C，极性有机溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲 基乙酰胺，然后加入惰性溶剂析晶，惰性溶剂优选丙酮、乙酸乙酯，加少量K晶型作为晶种， 可得K晶型甲苯磺酸索拉非尼。
[0027] -般情况下，极性有机溶剂的用量不需要准确控制，以溶解溶质为准，不同温度下 溶解度不同；惰性溶剂用量也不需要准确控制，以达到析晶目的为准；由于是采用惰性溶 剂析晶，所以晶种用量也不需要准确控制，加入晶种可以加快析晶，以及改善析出晶体状 态，如晶粒大小、色泽等，这些均属于本领域技术人员的基本理论知识。
[0028] 其他晶型如I晶型或II晶型的甲苯磺酸索拉非尼替尼参考已有文献专利进行制 备，且纯度99. 0%以上。
[0029] 本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型制备工艺，产品纯度可达99. 8%以上，收 率80%以上。
[0030] 本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼K晶型，晶体为白色至略带黄褐色的结晶性粉 末，按中国药典2010版测定其熔点为223-231°C。晶体纯度达到99. 8 %以上，总杂不超过 0. 2%，潜在基因毒性杂质SL-5可以控制在不超过200ppm，甚至不