喹喔啉杂环化合物的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，具体涉及安息香与邻位二胺在非过渡金属催化剂催化 下经空气下的有氧氧化、缩合环化直接制备喹喔啉杂环化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 取代喹喔啉杂环及其衍生物具有很广的药物活性和生化活性，如抗生素活性，其 中左霉素、棘霉素、放射菌素用于抑制革兰（氏）阳性菌生长、并对移植性肿瘤有活性等等。 因此这些杂环衍生物在药物合成和生物制药等多领域具有重要的作用，是一类非常具有市 场前景的医药中间体。喹喔啉杂环一般由活性较高的邻二羰基化合物或卤代羰基化合物 与邻位二胺在高温下进行缩合反应获得，或通过〇41册、81(：1 3^1(：13催化剂作用在较低温 度下反应获得。但是邻二羰基化合物和α-卤代羰基化合物比较活泼，不稳定易变质、不易储 存，因此需寻找替代方法。近年来也有文献报道了炔烃与邻位二胺在过渡金属催化下的加 成环化氧化方法，但是炔烃价格太高，难扩大反应规模，且反应要用到过渡金属催化剂和氧 化剂，很难避免过渡金属残留和生成废弃物，因此不是很实用的制备方法。羟基酮如安息香 类化合物简单易得，很方便地通过经典的安息香缩合反应获得，因此使用羟基酮类化合物 为原料是相对较好的一种策略。已知的一般用二氧化锰为氧化剂，但也产生锰的废弃物。
[0003]因此，开发使用低毒性、无毒性的催化剂甚至无需过渡金属参与的、在温和简单条 件下进行的安息香与邻位二胺反应制备喹喔啉杂环化合物的方法非常值得研究。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是:提供一种喹喔啉杂环化合物的合成方法，以廉价易得的邻羟基 酮如安息香为原料，水溶性的非过渡金属催化剂，空气为氧化剂，简单条件下与邻位二胺的 直接环化缩合、氧化反应合成喹喔啉杂环化合物，环境污染小、高效、方便、安全、绿色。
[0005]本发明的技术解决方案是：由安息香与邻位二胺在非过渡金属催化剂催化下直接 反应制备喹喔啉杂环化合物，其特征是:催化剂为水溶性无机碱，空气为氧化剂，安息香与 邻位二胺在空气下直接氧化缩合环化合成喹喔啉杂环化合物，反应温度为室温~120 °C，反 应时间为12~48小时，唯一副产物为水，反应式为： 其中： R\R2是各种官能团取代在2-，3_，或4-的苯基或各类取代芳基、取代呋喃、取代噻吩、 取代吡啶各类取代杂芳基，或是各种碳链长度和支链取代的烷基或者氢； R3、R4是独立的、各种碳链长度和支链取代的烷基或者氢，或是连成成闭环体系的在2-，3-，或4-位各种取代的苯环、杂芳基，邻苯二胺或者脂肪族1，2-二胺类邻位二胺化合物； 反应溶剂是苯、DMS0、乙腈、THF、甲苯、二甲苯、DMF、醇或水； 碱催化剂为Li2C03、K2C03、Na2⑶3、Cs2C03、KH⑶3、NaHC03、CH3⑶0K、K3P〇4.3H2〇、LiOH、NaOH、Κ0Η、CsOH、t-BuONa、t-BuOK;碱的用量1 ~200mo1%。
[0006]其中，反应空气进行，直接使用空气为氧化剂。
[0007] 其中，反应温度为室温~100°C，时间为12~36小时。
[0008] 其中，反应时间为24小时。
[0009] 其中，反应溶剂为DMS0。
[0010] 其中，所述催化剂为CsOH。
[0011] 其中，所用碱的用量为5-50mol%。
[0012] 本发明的优点是：1、反应中无需使用任何过渡金属催化剂和配体;2、反应在空气 进行，无需惰性气体保护直接使用空气为氧化剂;3、使用的碱催化剂可以直接购买得到;4、 本方法与文献中报导的其它方法相比，使用廉价易得安息香为原料，条件温和，易于操作， 反应使用少量有机溶剂，相对环保绿色，对反应条件的要求低，适用范围广，与已知方法相 比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，将有助于理解本发明， 但并不限制于本发明的内容。
[0014] 实施例1:二苯乙醇酮和邻苯二胺制备2，3-二苯基喹喔啉，反应式如下：
反应管中依次加入CsOH(0.0126g, 15mol%)，邻苯二胺（0.75mmol, 1.5equiv.) 和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMS0 (1.0mL)为溶剂，加上常压空气球，室 温下（30°C)反应24h。
[0015] TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率72%。咕匪R(500MHz, CDC13):δ8·20 (dd，J= 3.5Hz,J= 6.5Hz, 2H)， 7.75 (dd，J= 3.5Hz,J= 6.5 Hz, 2H)， 7.55 (d，J= 8.0Hz, 4H)， 7.38-7.32 (m， 6H).13C匪R(125.4MHz, CDCh):δ153.3， 141.1， 139.0， 129.8， 129.7， 129.1， 128.7， 128.1.MS(El):m/ z(%) 282 (96)， 281 (100)， 207 (33)， 179 (34)， 178 (30)， 152 (15)， 151 (15)， 147 (13)， 141 (11)， 140 (15)， 77 (13)， 76 (22)， 73 (39)， 50 (14). 实施例2:二苯乙醇酮和3,4-二氨基甲苯制备6-甲基-2,3-二苯基喹喔啉，反应式如下：
反应管中依次加入CsOH(0.0126g, 15mol%)，3,4_二氨基甲苯（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMS0 (1.0mL)为溶剂，加上常压 空气球，室温下(30°C)反应24h。
[0016] TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率73%。咕匪R(500MHz, CDCb)：δ8.07 (d,J= 8.5Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d,J= 9.0Hz, 1H), 7.52 (d,J= 8.0Hz, 4H), 7.37-7.31 (m, 6H), 2.61 (s, 3H).13CNMR(125.4MHz, CDC13): 5153.2, 152.5, 141.2, 140.4, 139.6, 139.1, 132.2, 129.8, 129.7, 128.61, 128.58, 128.5, 128.1, 127.9, 21.8.MS(El):m/z(%) 296 (100), 295 (91), 281 (11), 207 (15), 193 (17), 192 (21), 165 (20), 148 (12), 147 (11), 90 (11), 89 (32), 73 (12). 实施例3:二苯乙醇酮和4-氯-1，2-苯二胺制备6-氯-2，3-二苯基喹喔啉，反应式如下：
反应管中依次加入CsOH(0.0126g，15mol%)，4-氯-1,2-苯二胺（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMSO(1.0mL)为溶剂，加上常压 空气球，室温下(30°C)反应24h。
[0017] TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率70%。咕匪R(500MHz, CDC13)：δ8.17 (d,J= 2.5Hz, 1H), 8.10 (d,J= 9.0Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 4H), 7.39-7.32 (m, 6H).13CNMR(125.4MHz,CDCb)： 5154.2, 153.5, 141.4, 139.6, 138.7, 138.6, 135.6, 130.9, 130.3, 129.8, 129.7, 129.0, 128.9, 128.24, 128.23, 128.0.MS (El):m/z(%) 316 (100), 315 (85), 281 (31), 213 (20), 207 (44), 202 (22), 178 (46), 177 (22), 151 (28), 110 (16), 77 (15), 75 (32), 73 (31). 实施例4:二苯乙醇酮和2，3-二氨基吡啶制备2，3-二苯基吡啶[2，3-b]吡嗪，反应式如 下：
反应管中依次加入CsOH(0.0126g，15mol%)，2,3_二氨基吡啶（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMS0 (1.0mL)为溶剂，加上常压 空气球，加热到70 °C反应24h。
[0018] TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率78%。咕匪R(500MHz, CDCI3):δ9·14-9·13 (m， 1H)， 8.47 (d，J= 8.0Hz, 1H)， 7.67-7.65 (m， 1H)， 7.60 (d,J= 7.0Hz, 2H), 7.52 (d,J= 7.0Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 6H).13CNMR (125.4MHz,CDCh):δ156.2， 154.6， 153.9， 149.7， 138.4， 138.0， 136.0， 132.8， 130.1, 129.7, 129.3, 129.2, 128.3, 128.0, 125.1.MS(El):m/z(%) 283 (100), 282 (86), 281 (12), 207 (19), 180 (29), 179 (45), 141 (13), 103 (16), 77 (23), 76 (14), 73 (13). 实施例5:二苯乙醇酮和3，4-二氨基吡啶制备3，4-二苯基吡啶[3，4-b]吡嗪，反应式如 下：
反应管中依次加入CsOH(0.0126g，15mol%)，3,4-二氨基吡啶（0.75mmol, 1.5equiv.)和二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMSO(1.0mL)为溶剂，加上常压 空气球，加热到70 °C反应24h。
[0019] TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率74%。咕匪R(500MHz, CDC13):δ9.59 (s, 1H), 8.80 (d,J= 6.0Hz, 1H), 7.97 (d,J= 6.0Hz, 1H), 7.54-7.51 (m， 4H), 7.4卜7.36 (m， 2H), 7.35-7.32 (m， 4H).13CNMR(125.4MHz, CDC13): 5157.8, 155.2, 154.4, 147.2, 143.5, 138.2, 136.2, 129.8, 129.7, 129.6, 129.3, 128.3, 121.2.MS(El):m/z(%) 283 (100), 282 (68), 180 (28), 179 (38), 153 (12), 141 (11), 103 (25), 77 (13), 76 (12), 50 (19). 实施例6:二苯乙醇酮和乙二胺制备2，3-联苯基吡嗪，反应式如下：
反应管中依次加入CsOH(0.0126g, 15mol%)，乙二胺（0.75mmol, 1.5equiv.)和 二苯乙醇酮（0.106g，0.5mmol，），再加入DMSO(1.0mL)为溶剂，加上常压空气球，加热 到90 °C反应24h。
[0020] TLC监测反应完全后，产物用柱色谱分离提纯，分离收率65%。咕匪R(500MHz, CDC