化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体 的，本发明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式I所示化合物 在制备药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对 其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性 和恶性两大类。
[0003] 然而，现有肿瘤的治疗手段仍有待改进。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。
[0005] 在本发明的第一方面，提供了一种化合物，根据本发明的实施例，该化合物为式I 所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的 盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物，
[0006]
[0007] 其中，R1、R2和R3分别独立地为至少一个卤素、氢、任选取代的烷基或任选取代的 烷氧基邱和η分别独立地为选自0~5的整数；X为0、（CH2)sl、（CH2)s2N(R3) (CH2)s3,其中， si、s2和s3分别独立地为1~5的整数。
[0008] 发明人惊奇地发现，根据本发明实施例的化合物具有有效地抗肿瘤活性。尤其是， 针对癌症，例如口腔底癌、乳腺癌或鼻咽癌。
[0009] 根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
[0010] 在本发明的一个实施例中，所述卤素为F、C1或Br; toon] 在本发明的一个实施例中，所述烷基和所述烷氧基分别独列地含有1~10个碳原 子；
[0012] 在本发明的一个实施例中，R1和R2分别独立地为至少一个H、含有1~3个碳原子 的烷氧基、含有1~3碳原子的全氟烷基或C1，任选地，所述R1和R2分别独立地为至少一个 H、-0CH3、-F、-C1或者-CF3，任选地，所述R1和R2分别独立地代表两个卤素，任选地，所述两 个卤素呈间位关系，任选地，所述两个卤素均为C1;
[0013]在本发明的一个实施例中，sl、s2和s3分别独立地为1~3的整数，任选地si为 2或3,s2和s3分别为1;
[0014] 在本发明的一个实施例中，R3为选自含有1~3个碳原子的直链或支链烷 基、-R4Ar、-Q-R5,其中，R4为含有1~3个碳原子的直链或支链烷基，Ar表示芳基，任选地， 所述芳基为苯基，Q彡为含有1~4个碳原子的直链或支链烷 '''
，. 基。
[0015] 在本发明的一个实施例中，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映 异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合 物或溶剂合物：
[0016]
[0(
[0丨
[OLu」
[0021 ] 在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本发 明的实施例，该方法包括：
[0022] (1)使式A所示化合物与丙炔醇进行接触，以便获得式B所示化合物；
[0023] (2)使所述式B所示化合物与二氧化锰进行接触，以便获得式C所示化合物；
[0024] (3)使所述式C所示化合物与对称的酮进行接触，以便获得式I所示化合物；
[0025]
[0026] 其中，R1、R2、R3、si、s2、s3、m、η是如前面所描述的。
[0027] 根据本发明的实施例的方法，能够有效地制备前面所描述的化合物，关于该化合 物的特征和优点，前面进行了详细描述，同样适用本方法，在此不再赘述。
[0028] 由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示 化合物 「00?91
[0030] 根据本发明的实施例，Α化合物与丙炔醇摩尔比为1:1~1:3,直接采用叔丁醇/ 水为溶剂，催化剂抗坏血酸钠和硫酸铜或碘（氯）化亚铜，反应得到中间体B，B再用氧化剂 二氧化锰氧化得C，中间体C再与对称的酮以摩尔比为2:1~4 :1，有机溶剂为乙醇、乙腈、 二氧六环或二氯甲烷等极性溶剂，碱催化下在20°C-KKTC反应2-12小时，即可以较好的收 率合成得到通式I的产物。
[0031] 在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括前面所描述的化合 物。发明人发现，该药物组合物能够有效地用于抗肿瘤，尤其是，针对癌症，例如口腔底癌、 乳腺癌或鼻咽癌。关于该化合物的特征和优点，前面进行了详细描述，同样适用于本药物组 合物，在此不再赘述。
[0032] 在本发明的第四方面，本发明提供了前面所述的化合物或药物组合物在制备药物 中的用途，所述药物用于治疗癌症，任选地，所述癌症为口腔底癌、乳腺癌或鼻咽癌。
【具体实施方式】
[0033] 下面详细描述本发明的实施例。下面通过参考描述的实施例是示例性的，仅用于 解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0034] 实施例1
[0035] 化合物1
[0036] 1,5-二（1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑）-1,4-戊二烯-3-酮
[0037]
[0038] 将0· 10mol(12. 7g98% )氯化苄加入250mL三颈圆底烧瓶，150mlDMF溶解，再加 入0. 1lmol的叠氮化钠，70°C搅拌反应3h，反应液冷却至室温，加入200ml水将不溶物溶解， 转移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次（30mlX3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，减压过 滤，脱溶得浅黄色油状物苯甲基叠氮10. 37g，粗收率78%，未提纯直接用于下一步反应。
[0039] 在100mL三口瓶中加入2. 67g(0.Olmol)苯甲基叠氮与1. 12g(0.Olmol)丙炔醇。 用叔丁醇与水的混合溶剂30ml溶解，搅拌下加入8mol%的抗坏血酸钠和2mol%的五水合 硫酸铜，室温下搅拌反应，TLC监测，大约3h.反应完毕，向该反应体系中加入100ml水以溶 解固体沉淀，转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并有机相，无水硫酸钠干燥 过夜，减压过滤脱溶得棕黄色固体。硅胶柱层析提纯，溶剂为石油醚/丙酮（体积比2 : 1)， 得白色固体1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲醇2. 72g，收率72%，熔点72-73°C(文献值： 73 ~75?)。
[0040] 将1. 89g(0.Olmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醇加入到100ml的单颈圆底 烧瓶中，用50ml干燥的二氯甲烷溶解，再加入17. 4g(0. 20mol)活性二氧化锰，室温下搅拌 反应，TLC监测至反应完毕。硅藻土过滤，脱溶得白色固体1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲 醛1.50g，收率80%，熔点：85~86°C(文献值：88~90°C)。
[0041] 向50ml的三颈瓶中加入(λ38g(2mmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醛，20ml 乙醇，搅拌均匀后加入0.058g(lmm〇l)丙酮和催化量的甲醇钠。室温搅拌至析出黄色固 体。继续搅拌lh，过滤，水洗，乙醇洗。红外干燥箱干燥得0. 32g黄色固体，收率80%，熔点 241 ~243°C。
[0042]分子式：C23H2QN60:
[0043]元素分析（％ )，计算值：C，69. 68 ;H，5. 08 ;N，21. 20;实测值：C，69. 46 ;H，5. 02; N, 21. 07 ；
[0044] IR(KBr,υ/cm:3127,3105,2924, 1673(C=0), 1635, 1595, 1466, 1093,725cm1 ；
[0045] 4匪R(δ，CDC13, TMS, 400MHz) :5. 56(s, 4H, CH2Ar), 7. 25-7. 41(m,10H, Ar-H ; 2H，-CH = )，7. 62-7. 67(m，2H，= CH-)，7. 62-7. 67(m，2H，triazole-H)〇
[0046] 13CNMR(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :53. 0, 125. 9, 128. 0, 128. 3, 128. 9, 131. 6, 135. 6, 1 43. 4, 188. 1.
[0047]EI-MS(70ev)m/z(% ) :396 (M+).
[0048] 以下化合物按照化合物11的方法制备，其结构鉴定数据如下：
[0049] 化合物2
[0050] 1,5-二[1-(4-甲氧基）苯甲基-1H-1，2, 3-三唑]-1,4-戊二烯-3-酮
[0051]
[0052]所得纯品为黄色固体，收率80%，熔点219_221°C。
[0053]分子式：C25H25N6〇3(% )
[0054]元素分析（％ )，计算值：C，65. 78 ;H，5. 30 ;N，18. 41 ;实测值：C，65. 74 ;H，5. 26 ; N, 18. 2.
[0055]IR(KBr)u:3130, 2953, 1674(C= 0)，1641，1514, 1250, 1178, 1094, 816, 770cm-l.
[0056] 4NMR(DMSO, 400MHz)δ(ppm) : 3. 74 (s，6H，0CH3)，5. 57 (s，4H，ArCH2)，6. 95 (d，4H， J= 8. 4Hz,H-Ar), 7. 27-7. 33 (m, 4H,H-Ar；2H, =CHC0-), 7. 67 (s, 2H, =CH-), 8. 57 (d, 2H,J =16. 0Hz,triazole-H).
[0057]13CNMR(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :δ52. 6, 55. 1，114. 2, 125. 5, 125. 8, 127. 5, 129. 7， 131. 6, 143. 4, 159. 2, 188. 0.
[0058]EI-MS(70ev)m/z(% ) : 456 (M+).
[0059] 化合物3
[0060] 1,5-二[1-(4-甲基）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑]-1,4-戊二烯-3-酮
[0061]
[0062] 所得纯品为黄色固体，收率70%，熔点220_222°C。
[0063]分子式：C25H24N60(% )
[0064]元素分析（％)，计算值：C，70.73 ;H，5.70 ;Ν;19· 80 ;实测值：C，70.64 ;H，5.61 ; N，19. 57。
[0065]IR(KBr)υ:3128, 3048, 1674(C= 0), 1640, 1593, 1465, 1093, 793cm
[0066] 4NMR(DMS0, 400MHz)δ(ppm) : 2. 28 (s, 6H,CH3)，5. 60 (s, 4H, -CH2Ar)，7. 19 (d, 4H, J= 8. 0Hz,H-Ar), 7. 23 (d, 4H,J= 8. 0Hz,H-Ar), 7. 66 (s, 1H,triazole-H), 7. 70 (s, 1H,tria zole-H), 8. 58(s, 2H, =CH-).
[0067]13CNMR(100MHz,dmso)δ20. 8, 52. 9, 125. 9, 128. 1, 129. 4, 131. 7, 132. 7, 137. 7, 14 3. 4, 186. 9.
[0068]EI-MS(70ev)m/z(% ) : 424 (M+).
[0069] 化合物4
[0070] 1,5-二[1-(4-氟）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑]-1,4-戊二烯-3-酮
[0071]
[0072]所得纯品为黄色固体，收率47%，熔点244-246°C。
[0073] 分子式：C23H1SF具0(% )
[0074] 元素分析（％ )，计算值：C，63. 88 ;H，4· 20 ;N，19. 43 ;实测值：C，64. 38 ;H，4· 38 ; N, 19. 08〇
[0075] IR(KBr)u:3132, 3048, 1675(C= 0)，1642, 1598, 1462, 1239, 1093, 818, 772cm、
[0076] 4 匪R(DMS0, 400MHz)δ(ppm) :5. 66(s，4H，CH2Ar)，7. 21-7. 25(m，4H，Ar-H)， 7.30(m，2H，J= 15.6Hz, =CH) ,7.40-7. 43 (m，4H，Ar-H) ,7.68 (m，2H，J= 15.6Hz,= CH),8. 61(s, 2H,triazole-H).
[0077] 13C匪R(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :52. 3, 115. 7(d,J= 21. 6Hz), 125. 8(d,J= 8. 7Hz), 130. 4 (d,J= 8. 4Hz) ,131.7 (d,J= 28. 0Hz), 143. 4, 188. 0.
[0078] EI-MS(70ev)m/z(% ) : 432 (M+).
[0079] 实施例2
[0080] 化合物5
[0081] 2,6-二（1-苯甲基-1!1-1，2,3-三唑-4-甲烯基）环己酮
[0082]
[0083] 将0· 10mol(12. 7g98% )氯化苄加入250mL三颈圆底烧瓶，150mlDMF溶解，再加 入0. 1lmol的叠氮化钠，70°C搅拌反应3h，反应液冷却至室温，加入200ml水将不溶物溶解， 转移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次（30mlX3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，减压过 滤，脱溶得浅黄色油状物苯甲基叠氮10. 37g，粗收率78%，未提纯直接用于下一步反应。
[0084] 在100mL三口瓶中加入2. 67g(0.Olmol)苯甲基叠氮与2. 24g(0. 02mol)丙炔醇。 用叔丁醇与水的混合溶剂30ml溶解，搅拌下加入5mol%的抗坏血酸钠和2mol%的五水合 硫酸铜，室温下搅拌反应，TLC监测，大约3h。反应完毕，向该反应体系中加入100ml水以溶 解固体沉淀，转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并有机相，无水硫酸钠干燥 过夜，减压过滤脱溶得棕黄色固体。硅胶柱层析提纯，溶剂为石油醚/丙酮（体积比2 : 1)， 得白色固体1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲醇2. 72g，收率72%，熔点72-73°C(文献值： 73 ~75?)。
[0085] 将1. 89g(0.Olmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醇加入到100ml的单颈圆底 烧瓶中，用50ml干燥的三氯甲烷溶解，再加入8.7g(0.lOmol)活性二氧化锰，50°C下搅拌反 应，TLC监测至反应完毕。硅藻土过滤，脱溶得白色固体1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲 醛1. 50g，收率80%，熔点：85~86°C(文献值：88~90°C)。
[0086] 向50ml的三颈瓶中加入0· 57g(3mmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醛，20ml 甲醇，搅拌均匀后加入〇. 〇98g(lmmol)环己酮和催化量的乙醇钠。50~60°C搅拌至析出黄 色固体。继续搅拌lh，过滤，水洗，乙醇洗。红外干燥箱干燥得0.32g黄色固体，收率91%， 熔点 216-218°C。
[0087] 分子式：C26H24N60(% )
[0088] 元素分析（％ )，计算值：C，71. 54 ;H，5. 54 ;N，19. 25 ;实测值：C，71. 27 ;H，5. 49 ; N, 19. 07〇
[0089] IR(KBr)u:3129, 2933, 1674(C= 0)，1624, 1588, 1168, 1144, 1051，711cm、
[0090] 4 NMR (CDC13, 600MHz) δ (ppm) : 1· 88 (m，2H，CH2)，3· 07 (t，4H，CH2)，5· 58(s，4H，CH2 ),7. 29-7. 61 (m, 10H, Ar-H), 7. 61(s,2H, = CH), 7. 69(s,2H, triazole-H).
[0091] 13C NMR(DMS0, 100MHz) δ (ppm) :21. 1, 28. 0, 52. 9, 124. 4, 126. 8, 127. 9, 128. 2, 128 .8, 135. 5, 135. 8, 143. 1, 187. 8.
[0092] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 436 (M+).
[0093] 化合物6
[0094] 2,5-二（1-苯甲基-1!1-1，2,3-三唑-4-甲烯基）环戊酮
[0095]
[0096] 所得纯品为黄色固体，收率98%，熔点233_235°C。
[0097]分子式：C25H22N60(% )
[0098]元素分析（％ )，计算值：C，71. 07 ;H，5. 25 ;N，19. 89 ;实测值：C，70. 93 ;H，5. 15 ; N, 19. 69〇
[0099] IR(KBr) u :3127, 2933, 1695(C = 0)，1640, 1614, 1174, 1124, 1050, 717cm、
[0100] 4 MMR (CDC13, 400MHz) δ (ppm) : 3. 11(s，4H，CH2)，5. 59(s，4H，ArCH2)，7. 29 (d，4H， J= 6. 0Hz, Ar-H), 7. 39 (d, 4H, J= 7. 2Hz, Ar-H), 7. 52(s,2H, triazole-H), 7. 65(s,2H,= CH-)·
[0101] 13C NMR(100MHz,DMS0) δ (ppm) :21. 1, 28. 0, 52. 9, 124. 4, 126. 8, 127. 9, 128. 2, 128 .8, 135. 5, 135. 9, 143. 1, 187. 8 (CO).
[0102] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 422 (M+).
[0103] 化合物7
[0104] 2, 6-二（1-(4-甲基）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基）环己酮
[0105]
[0106] 所得纯品为黄色固体，收率89%，熔点202_204°C。
[0107]分子式：C2SH2SN60(% )
[0108]元素分析（％ )，计算值：C，72. 39 ;H，6. 08 ;N，18. 09 ;实测值：C，72. 20 ;H，6. 05 ; N, 18. 02〇
[0109] IR(KBr) υ :3124, 2934, 1674 (C = 0), 1626, 1589, 1144, 1052, 785cm
[0110] 4 NMR(DMS0, 600MHz) δ (ppm) : 1. 82(s,2H, CH2)，2. 28(s,6H, CH3)，2. 97(s,4H, CH2) ,5. 61(s,4H, ArCH2), 7. 19 (d, 4H, J= 7. 8Hz, H-Ar), 7. 25 (d, 4H, J= 7. 8Hz, H-Ar), 7. 58(s,2 H, triazole-H), 8. 60(s,2H, = CH-).
[0111] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 464 (M+).
[0112] 化合物8
[0113] 2, 6-二（1-(4-氟）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基）环己酮
[0114]
[0115] 所得纯品为黄色固体，收率83%，熔点226_227°C。
[0116] 分子式：C26H22F2N60(% )
[0117] 元素分析（％ )，计算值：C，66. 09 ;H，4. 69 ;N，17. 79 ;实测值：C，65. 87 ;H，4. 68 ; N，17. 51。
[0118] IR(KBr)u:3126, 2950, 1673(C= 0)，1625, 1511，1231，1144, 1051，860, 787cm-l.
[0119] 4NMR(DMS0, 400MHz)δ(ppm) : 1. 81 (s，2H，CH2)，2. 97(s，4H，CH2)，5. 65(s，4H，Ar CH2),7. 18-7. 22 (t, 4H,H-Ar),7. 42 (t, 4H,H-Ar),7. 59 (s, 2H,triazole-H),8. 60 (s, 2H,= CH-).
[0120]13CNMR(100MHzDMSO)δ(ppm) ：521.1,28.0,52.2,115.67(d,J= 21. 6Hz),124. 4, 126. 7, 130. 3 (d,J= 8. 1Hz),132. 1, 135. 6, 143. 2, 160. 7, 163. 2, 187. 8.
[0121] EI-MS(70ev)m/z(% ) : 472 (M+) 〇
[0122] 实施例3
[0123] 化合物9
[0124] 3, 5-二（1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑4-甲烯基）-1-甲基哌啶-4-酮
[0125]
[0126] 将0. 10mol(12. 7g98% )氯化苄加入250mL三颈圆底烧瓶，150mlDMF溶解，再加 入0. 1lmol的叠氮化钠，70°C搅拌反应3h，反应液冷却至室温，加入200ml水将不溶物溶解， 转移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次（30mlX3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，减压过 滤，脱溶得浅黄色油状物苯甲基叠氮10. 37g，粗收率78%，未提纯直接用于下一步反应。
[0127] 在100mL三口瓶中加入2. 67g(0.Olmol)苯甲基叠氮与3. 36g(0. 03mol)丙炔醇。 用叔丁醇与水的混合溶剂50ml溶解，搅拌下加入8mol%的抗坏血酸钠和2mol%的五水合 硫酸铜，室温下搅拌反应，TLC监测，大约3h。反应完毕，向该反应体系中加入100ml水以溶 解固体沉淀，转移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并有机相，无水硫酸钠干燥 过夜，减压过滤脱溶得棕黄色固体。硅胶柱层析提纯，溶剂为石油醚/丙酮（体积比2 : 1)， 得白色固体1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲醇2. 72g，收率72%，熔点72-73°C(文献值： 73 ~75?)。
[