含1,2,3-噻二唑的苯甲酰腙衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，具体涉及含1，2,3_噻二唑的苯甲酰腙衍生物及其 制备方法，以及该类化合物在杀菌中的应用。
【背景技术】
[0002] 杂环化合物已经成为新农药研发的主流领域，而含氮杂环是其中研究的重点，据 统计超高效的农药中约有70%为含氮杂环（(：11611，0.6^31上1^.1.]\^(1.(：116111.2008,43， 595.)。其中，1，2，3-噻二唑结构独特，具有很好的环境相容性和广泛的生物活性，越来越受 研究者青睐，关于其生物活性的报道与日倶增。1，2，3-噻二唑衍生物具有杀菌、除草、杀虫、 抗癌、抗病等活性（Zuo，X.et.al.J.Agric.Food.Chem.2010,58,2755.;Tripathy， R.et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,1793.；Fan,Z-J.et.al.J.Agric.Food Chem. 2009，57，4279.)，许多研究者正对此进行更深入的研究D
[0003]水杨酸及其衍生物的生物活性已经有了很多报道，Miyazawa报道了作用于西红柿 可诱导对枯萎病的抗性;Nasser Yalpani报道了能诱导烟草对TMV的抗性;Katsumichi报道 了对稻瘟病、葡萄霜霉病、西红柿和马铃薯晚疫病、锈病等有较好抑菌作用（Nasser Yalpani,et.al.The Plant Cell.2001.；Miyazawa.Physiol Mol Plant P.1988.；Aoki, Katsumichi.UK Pat.Appl.1979·)。
[0004]酰腙类化合物作为一类特殊的Shiff碱，含有一个很好的活性基团（C0NHN=CH)， 具有独特而优良的生物活性和强的配位能力（Syarmal，A.et.al.Chem.Rev. 1989,9(2): 183-185)，在农药、医药和分析试剂等方面一直是人们广泛研究的对象（王建平等，有机化 学，2007，27(4): 524-529;李清寒等，化学研究与应用，2008，20(8): 988-991 ·)。酰腙类化合 物在治疗结核病、清除生物体内自由基及抑菌方面已有广泛的应用（NAM，NH.et al.J.Chem.Soc. 1953,（3): 1358-1364.)。但是，关于含噻二唑环的酰腙类衍生物的研究文 献并不多见。
[0005]为了获得新型的具有优良生物活性的药物分子，根据药物的活性亚结构拼接设计 原理，将1，2，3-噻二唑分子和水杨酸衍生物通过酰腙键连接到一起，设计合成了含1，2，3-噻二唑的苯甲酰腙衍生物，并进行了杀菌生物活性筛选，以期为新农药创制提供候选化合 物。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供含1，2,3_噻二唑的苯甲酰腙衍生物及其制备方法与在防治 农业病害上的应用。具体技术方案如下：
[0007]含1，2,3_噻二唑的苯甲酰腙衍生物，所述衍生物的通式为式I:
[0008]
[0009] 其中心为!1、(：1~(：1()烷基、卤代烷基、苯基、苄基、卤素、硝基、噻唑或吡啶 ;1?2为苯环 上的单取代基团或二取代基团，所述基团包括H、烷基、卤素、烷氧基、环氧基、萘基、硝基或 三氟甲基。
[0010]进一步地，所述心为溴、氯、氟、甲基、乙基、丙基或正丁基;R2为单取代基团或二取 代基团，所述基团包括氟、氯、溴或三氟甲基。
[0011] 如上所述的含1，2，3-噻二唑的苯甲酰腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0012] 将式II所示化合物加入到有机溶剂A搅拌，然后加入酸性物质进行活化，再将式 III所示化合物溶于有机溶剂A，缓慢加入反应体系;反应完毕后，经重结晶或抽滤，得到式I 所示化合物；
[0013] 反应式a:
[001-1
[0015]所述有机溶剂A包括脂肪族、脂环族或芳香族的烃或其卤代产物：苯、甲苯、二甲 苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类：乙醚、二异丙醚、 四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚 或乙二醇二乙醚;酮类:丙酮、丁酮或甲基异丁酮;腈类：乙腈、丙腈或丁腈;酰胺类:如N，N_ 二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺； 酯类:如乙酸甲酯或乙酸乙酯;亚砜类:二甲基亚砜;醇类：甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的 一种或一种以上任意组合。
[0016] 所述有机溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、石油醚、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或 一种以上任意组合。
[0017] 所述酸性化合物选自盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸、氯化铁、氯化亚锡、四氯化锡、 三氯化铝、氯化锌、硫酸铜、硫酸铁、硫酸铁铵、硫酸高铈、四氯化锆和硫酸氢钠中的至少一 种，优选甲酸和乙酸中的至少一种，更优选乙酸。
[0018] 所述反应温度为-20~100°C，优选20~80°C，反应时间为1~20h，优选3~8h。
[0019] 式II所示化合物和式III所示化合物的质量之比为1:(0.8~1.6)，优选1:0.8~ 1. 〇;所述有机溶剂的用量为式Π所示化合物用量的15-60倍，优选25-30倍。
[0020] 其中，式II所示4-办-1，2,3-噻二唑-5-甲醛，通过反应式b所示的方法进行制备： [0021 ] 反应式b:
[0022]
[0023] 取一定量4-以-1，2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯（式IV)溶于乙醇中，缓慢加入适量 NaBH4,反应完毕后碱溶液猝灭反应，有机溶剂萃取，减压蒸出溶剂，得到4-心-1，2,3-噻二 唑-5-甲醇(式V所示化合物）。
[0024]将式V所示化合物溶于适量二氯甲烷中，然后加入PCC，反应一段时间后，过滤，滤 液经旋转蒸发除去溶剂，得式II所示化合物。
[0025]其中4-心-1，2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯（式IV)通过参考文献方法得到（王守信，有 机化学，2013，33，2367-2375 ·)。
[0026]式(III)所示取代苯甲酰肼，通过以下方法进行制备:取代苯甲酸乙酯与水合肼按 照物质的量比1:1~1.5投入反应，在乙醇中回流反应3-12小时，反应结束后静置一夜，抽 滤，滤饼干燥，得取代苯甲酰肼。
[0027]所述取代苯甲酸乙酯通过各种取代苯甲酸在乙醇中酯化反应得到。
[0028]以如上所述的含1，2，3-噻二唑的苯甲酰腙衍生物为活性成分的药物。
[0029]如上所述的含1，2，3-噻二唑的苯甲酰腙衍生物在农作物上作为杀菌剂的应用。
[0030] 杀菌剂所防治的病菌为苹果腐烂病菌、水稻纹枯病菌、瓜果腐霉病菌、番茄灰霉病 菌、番茄早疫病菌或水稻恶苗病菌。
[0031] 在需要的时候，在所述药物中还可以加入一种或多种农药制剂中可接受的载体， 所述载体包括农药制剂中常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、吸收促进剂、表 面活性剂、润滑剂、稳定剂、消泡剂、硅藻土等。制成的药物的剂型也是多样的，可以是粉剂、 乳剂、水剂、颗粒剂、缓蚀剂、泡腾片剂等。
[0032]本发明的有益效果为：
[0033](1)本发明制备方法简便易行，产物纯化容易，成本较低，且产率较高。
[0034](2)本发明含1，2,3_噻二唑的苯甲酰腙衍生物，经试验对苹果腐烂病菌、水稻纹枯 病菌、瓜果腐霉病菌、番茄灰霉病菌、番茄早疫病菌和水稻恶苗病菌具有较高抑制活性，可 以作为杀菌剂在农业上应用。
【具体实施方式】
[0035]本发明的实质性的特点可从下述的实施例得以体现，但它不应视为是对本发明作 任何限制。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。所述材料，如无特别说明， 均能从公开商业途径获得。
[0036]实施例1:4-丁基-1，2，3-噻二唑-5-甲醇(V-05)的制备及结构鉴定
[0037]称取8.56g(0.04mol)4-丁基-1，2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯于100ml三口瓶中，加入 30mL乙醇溶解，然后置于冰盐浴下冷却至0°C以下，缓慢加入2.28g(0.06mol)硼氢化钠，撤 去冰盐浴升温至25°C，常温下反应5小时，向反应体系加稀盐酸至溶液显酸性，用二氯甲烷 萃取，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤，滤液浓缩得黄色液体6.31g，即为本发明的中间体V-05，产率91.7 %。
[0038]按照与制备化合物V-05完全相同的方法，成功制备出V-01~V-04，其理化数据和 结构鉴定数据见表1，由表1相关数据可知，上述产物V-01~V-05的结构正确，均为式V结构 通式所示化合物。
[0039] 实施例2:中间体4-丁基-1，2，3-噻二唑-5-甲醛（I1-05)的制备及结构鉴定
[0040] 称取10.