一种胆碱m受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于呼吸系统药物阿地溴铵及其制备领域，特别涉及一种胆碱Μ受体拮抗 剂阿地溴铵及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一种常见 的呼吸系统疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全 可逆并呈进行性发展。阿地溴铵（Aclidiniumbromide)由美国森林实验室制药公司、 Almirall公司研制开发，2013年经美国FDA批准上市，商品名为TudorzaPressair，阿地溴 铵吸入性粉剂获准用作慢性阻塞性肺病（C0PD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。 Tudorza为每日2次用药，属于吸入性长效抗胆碱药，其作用机制为通过抑制乙酰胆碱对气 管平滑肌毒蕈碱受体的作用，促进支气管扩张。本品属于吸入性长效抗Μ胆碱药，该药为选 择性Μ3受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(C0PD)相关的支气管痉挛 (肺部气道变窄），包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第 3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对Μ3 胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和Μ3受体结合，但其与Μ3受体结合的更加牢 固，半衰期是Μ2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗Μ2受体 的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服 生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。（Jones Pff.Clinicalpotentialofaclidiniumbromideinchronicobstructivepulmonary disease.Internationaljournalofchronicobstructivepulmonarydisease，2015， 10:677-687.；Stone,L.E.；Skelley,J.ff.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidiniumbromide forthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.AmericanJournal ofHealth-SystemPharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.AclidiniumBromide TwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructivePulmonaryDisease:A Review.AdvancesinTherapy,2013,30(4):354-368.)
[0003] 有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下3种合成方法，第一种合成 方法是由2,2_二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯（2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2， 2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40%，而后与3-苯氧丙基溴(5) 反应进行季鞍化，制得阿地溴鞍（1) (Prat，M. ;Fernandez，D. ;Buil，M.A. ;Crespo，M.I.; Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.； Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.； Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J. ；Ryder, H..DiscoveryofNovelQuaternaryAmmoniumDerivativesof(3R)-Quinuclidinol EstersasPotentandLong-ActingMuscarinicAntagonistswithPotentialfor MinimalSystemicExposureafterInhaledAdministration:Identificationof(3R)- 3~{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabieyelo[2.2.2]octaneBromide(Ac1idiniumBromide),JournalofMedicinalChemistry, 2009:52(16) ,5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与3-奎 宁醇反应，产物不经分离，直接与3-苯氧丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成 路线中，缩合一步收率低，且使用手性的3-奎宁醇，合成成本高。（徐艳，王涛，苟远诚，黄莉 莎，王绪，侯春，马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，中国专利【申请号】201410004516.3，申 请日：2014年1月6日。）方法一合成路线如下：
[0004]
[0005]第二种合成方法是苟远诚等报道的关于阿地溴铵的合成，首先将草酰氯与R-3-奎 宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂 反应，制得2,2_二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，而后与路线一报道的方法 一样，将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)与3-苯氧丙基溴反应进行季铵化， 制得阿地溴铵。（苟远诚，王涛，黄莉莎，侯春，徐艳，马苏峰，一种2-羟基-2，2-二噻吩-2-基 乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-(R)_基酯制备方法，中国专利【申请号】201410004537.5,申 请日：2014年1月6日。），方法二合成路线如下：
[0008] 方法三：
[0009]赵圣印等采用草酰氯单甲酯（10)与R-3-奎宁醇反应，得到化合物（11)，而后与2-溴噻吩与镁粉制备的格氏试剂反应，由于立体位阻原因，格氏试剂与立体位阻小的甲酯反 应得到2-羟基-2，2-二(2-噻吩基）乙酸-3-(R)奎宁醇基酯(4)，最后将R-2-羟基-2，2-二(2-噻吩基）乙酸-3-奎宁基酯（4)与3-苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵，总收率达 25 %。（赵圣印，王明，向远辉.一种胆碱Μ受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，中国专利申请 号：201410853938.8,申请日：2014年12月26日。）合成路线如下：
[0010]
[0011] 在上述三种合成方法中第一种方法由2，2-二（2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯（2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2，2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收 率只有40%，收率低;方法二:首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基 酯（7 )，而后与经2_溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2，2-二噻吩基-2-羟基乙 酸-R-奎宁-3-基酯(4)，在反应中使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，造成最终药品阿地溴铵 生产成本高。方法三也存在使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，生产成本较高。
[0012] 综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和生产成本高等缺点，在大规模生产 中成本相对较高。因此，研究开发新的合成路线，以降低生产成本，简化操作，具有重要意 义。
【发明内容】
[0013]本发明所要解决的技术问题是提供一种胆碱Μ受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方 法，本发明缩短了反应时间，降低了生产成本，三废处理，本发明方法收率高，起始原料易 得，成本低，反应操作简单，易于工业化生产。
[0014]本发明的一种胆碱Μ受体拮抗剂阿地溴铵，结构式为：
[0015]
[0016] 熔点：226~228°C;性状：白色固体。
[0017] 阿地溴铵的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱数据如下：
[0018] ΧΗNMR(400MHz,DMS〇-de)5 :1.77-1.69(m, 2H), 1.98-1.92(m2H), 2.13 (d,J= 6.7Hz，2H)，2.32(s，lH)，3.20(d，J=7.6Hz，lH)，3.53-3.39(m，6H)，4.00-3.92(m，lH),4.03 (d，J= 5.3Hz，2H)，5.24(s，lH)，6.96(t，J= 7.9Hz，3H)，7.02(s，2H)，7.18(s，2H)，7.31(t，J =7.7Hz，2H),7.53-7.50(m，3H);13C匪R(101MHz，CDC13)S: 18.14,20.81,22.20,23.95， 53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.8