作为抗神经退化剂的多官能性喹啉衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明关于一种用于治疗神经退化性疾病的化合物或其医药可接受性盐类、溶剂 化物或水合物、前药或代谢物。
【背景技术】
[0002] 美国专利第7，439，243号及第7，452，888号揭示一系列的喹啉衍生物，其可用于治 疗CNS异常，包括阿兹海默症。美国专利第7，009，053号记载一系列的喹啉衍生物可用于治 疗阿兹海默症、亨丁顿氏症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、中风、局部缺血、创伤性脑 损伤、脊髓损伤或骨关节炎。
【发明内容】
[0003] 于一方面，本发明关于一种式(I)化合物或其医药可接受性盐类、溶剂化物或水合 物、前药或代谢物：
[0004]
[0005] 其中
[0006] R1为氢、（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)伸烷基(C3_C8)环烷基、（Ci-Cs)卤烷基或(CrCs)伸烷 基(C6-C20)芳基；
[0007] R2为氢或卤素；
[0008] R3为氢、卤素、（Ci-Cs)烷基或(&-C8)烷氧基；
[0009 ] R4为氢、卤素、（Ci-Cs)烷基、（&-U)烷氧基或(Ci-Cs)卤烷基；
[0010] R5 为氢或(CrCso)烧醇；
[0011] R6为氢；且
[0012] R7为氢、（d-Cso)烷醇、（Ci-Cs)伸烷基(c3-c8)杂环基(Ci-Cso)烷醇、（Ci-Cs)伸烷基 (C3-C8)杂环基(Cl_C2Q)烷基、（Cl_C8)伸烷基(Cl_C6)烷基胺基(Cl_C6)炔基、（Cl_C8)伸烷基胺 基(&-C20)烷醇或(Ci-Cs)伸烷基胺基(&-C20)烷醇(Ci-Cs)伸烷基取代的(C 3-C2Q)杂芳基。
[0013] 于另一方面，本发明关于一种制备前述化合物的方法，该方法包括：
[0014] (1)将式(II)化合物
[0015]
[0016] 其中：
[0017] 妒、妒、1?4、妒及1?6各自独立为氢;或
[0018] R2、R4、R5及R6各自独立为氢且R 3为CH3;或
[0019] R2、R3、R5及R6各自独立为氢且R 4为CH3、F、C1或Br;或
[0020] R2、R5、R6各自独立为氢、R3为0CH 3且R4为Cl;或
[0021] 妒、1?4为(：1且1?3、1?5、1?6各自独立为氢，
[0022]与溴甲苯、碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷或亚甲基环丙基溴于一碱性
[0023] 液中于约室温至约80°C下进行反应，以获得式（III)化合物，
[0024]
[0025] 其中：
[0026 ] R1 为 CH3、CH2CH3、CH( CH3) 2、CH2CH( CH3) 2 或苯甲基;且
[0027]妒、妒、1?4、妒及1?6各自独立为氢;或
[0028] R2、R4、R5及R6各自独立为氢且R 3为CH3;或
[0029] R2、R3、R5及R6各自独立为氢且R 4为CH3、F、Cl或Br;或
[0030] R2、R5、R6各自独立为氢、R3为0CH 3且R4为Cl;或
[0031] 妒、1?4为(：1且1?3、1?5、1?6各自独立为氢 ；
[0032] (2)将式（III)化合物与双(三甲基硅基)胺基锂及一溴(C1-C20)烷醇于四氢呋喃 中在〇°C下进行反应，以获得式(I)化合物
[0033]
[0034] 其中：
[0035] R1 为 CH3、CH2CH3、CH( CH3) 2、CH2CH( CH3) 2 或苯甲基；
[0036] 妒、妒、1?4、妒及1?6各自独立为氢;或
[0037] R2、R4、R5及R6各自独立为氢且R 3为CH3;或
[0038] R2、R3、R5及R6各自独立为氢且R 4为CH3、F、C1或Br;或
[0039 ] R2、R5、R6各自独立为氢、R3为0CH 3且R4为C1;或R3为C1且R4为0CH3或
[0040] R2、R4为C1且R3、R5、R6各自独立为氢;且
[0041 ] R7 为（CH2) 9〇H、（ CH2) 1()0H、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H 或（CH2) 150H，
[0042] (3)将其中R1为苯甲基的式（I)化合物，与氢气于压力下通过钯碳在室温下于甲醇 中进行反应，或与三氯化硼于二氯甲烷中在〇°C下进行反应，以获得式(I)化合物
[0043]
[0044] R1、R2、R3、R4、R5及R 6各自独立为氢;或
[0045] R1、R2、R4、R5及R6各自独立为氢且R 3为CH3;或
[0046 ] R1、R2、R3、R5及R6各自独立为氢且R 4为CH3、F、C1或Br;或
[0047] R1、R2、R5、R6各自独立为氢、R 3为OCH3且R4为C1;或
[0048]妒、1?4为(：1且1?1、1?3、1?5、1? 6各自独立为氢;且
[0049 ] R7 为（CH2) 9〇H、（ CH2) 1()0H、（ CH2) nOH、（ CH2) 120H、（ CH2) 130H 或（CH2) 150H;或
[0050] (4)将其中R1、R2、R3、R 4、R5及R6各自独立为氢且R7为(CH2) nOH的式（I)化合物，与N- 氯琥珀酰亚胺于氯甲烷中在室温下进行反应，以提供式（I)化合物，其中R1、!?3、!? 5及R6各自 独立为氢、R2及R4各自独立为氯且R7为(CH2) ιιΟΗ;或
[0051 ] (5)将其中R1为甲基、^、^、么妒及妒各自独立为氢且^为⑴阳…^^仏:^或 (CH2) 130H的式（I)化合物，与浓盐酸、IC13及冰乙酸进行反应，以提供式(I)化合物，其中R1为 甲基、R2、R3、R5 及 R6 各自独立为氢、R4 为 C1 且 R7 为（OfehoOKCftOnOMCftOuOHjOfehsOH、 (CH2) 15OH、（ CH2) iqOCOCH3、（ CH2) 11OCOCH3、（ CH2) 12OCOCH3或（CH2) 13OCOCH3;或 [0052] (6)将2-胺基苯酚与甲基乙烯基酮于盐酸中进行反应，以获得式（INT-1)化合物
[0053]
[0054] (7)将式（INT-1)化合物与碘甲烷、碘乙烷、2-溴丙烷、亚甲基环丙基溴或溴甲苯于 碱性溶液中进行反应，以提供式(III)化合物
[0055]
[0056] 其中R1Q为甲基、乙基、2-丙基、亚甲基环丙基或苯甲基；
[0057] (8)将其中R1Q为甲基、乙基、2-丙基、亚甲基环丙基或苯甲基的式（III)化合物，与 双(三甲基硅基）胺基锂及10-溴-1-癸醇或11-溴-1-十一醇于四氢呋喃中在o°c下进行反 应，以获得式⑴化合物，其中R1为甲基、乙基、2-丙基、亚甲基环丙基或苯甲基;R2、R 3、R4、R6 及R7各自独立为氢；且R5为(CH2) n0H或(CH2) 120H;
[0058] (9)将其中R1为苯甲基;R2、R3、R 4、R6及R7各自独立为氢；且R5为（CH2) nOH或（CH2) 12〇H的式（I)化合物，与氢气于压力下通过钯碳在室温下于甲醇中进行反应，以获得式（I)化 合物，其中R 1为氢;R2、R3、R4、R6及R 7各自独立为氢;且R5为(CH2) nOH或(CH2) 12〇H;或
[0059] (10)将2-三氟甲氧基苯胺与巴豆醛反应，以获得2-甲基-8-三氟甲氧基喹啉，将其 以双(三甲基硅基）胺基锂及一溴（Q-C20)烷醇于四氢呋喃中在0°C下进行处理，以获得式 (I)化合物，其中R 1为三氟甲基;R2、R3、R4、R5及R 6各自独立为氢;且R7为(CH2) 1()0H、（ CH2) n〇H、 (CH2) uOH、（ CH2) uOH 或（CH2) κΟΗ;或
[0060] (11)将一式（IV)的8-羟基-2-甲基喹啉化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、2-丙基或 亚甲基环丙基
[0061：
[0062]与二氧化硒于二恶烷中在升温下进行反应，以提供一式(VI)化合物，R1为氢、甲 基、乙基、2-丙基或亚甲基环丙基
[0063
[0064] (12)将其中R1为氢、甲基、乙基、2-丙基或亚甲基环丙基的式(VI)化合物，与N-甲 基丙炔胺进行反应，以获得一式（I)化合物，其中R1为氢、CH3、CH2CH 3、CH2CH (CH3) 2、CH2CH (CH2) 2 或CH (CH3) 2、R2、R3、R4、R5及R6各自独立为氢;且 R7 为CH2N (CH3) CH2C 三 CH;或
[0065] (13)将R1为氢、甲基、乙基、2-丙基或亚甲基环丙基的式(VI)化合物，与2(哌嗪-1-基）乙醇进行反应，以获得一式（I)化合物，其中R 1为氢、CH3、CH2CH3、CH2CH(CH 3)2、CH2CH (CH2) 2 或CH (CH3) 2、R2、R3、R4、R5及R6各自独立为氢;且 R7 为CH2 (N (CH2CH2) 2N) CH2CH2OH;或
[0066] (14)将式(VI)化合物与一胺基(&-C20)烧醇进行反应以获得一式(I)化合物，其中 R1为氢、CH3、CH2CH3、CH2CH( CH3) 2、CH2CH( CH2) 2或CH( CH3) 2; R2、R3、R4、R5 及 R6 各自独立为氢;且 R7为CH2NH(CH2) sOH或CH2N((CH2) 6〇H) CH2 (8-甲氧基喹啉-2-基）。
[0067] 于另一方面，本发明关于一种组成物，其包括一治疗有效量的前述化合物或其医 药可接受性盐类、溶剂化物或水合物、前药或代谢物，以及一医药可接受性稀释剂或载剂。
[0068] 于又一方面，本发明关于一种组成物，其包括一前述化合物或其医药可接受性盐 类、溶剂化物或水合物、前药或代谢物，以及一医药可接受性稀释剂或载剂，可用于治疗一 神经退化性疾病。
[0069] 于再一方面，本发明关于一种前述化合物用于制备神经退化性疾病治疗用药物的 用途。于一实施例中，该药物为用于治疗阿兹海默症。
[0070] 这些及其他方面将可通过以下较佳具体实施例的说明配合下列附图而有所了解， 然而在不背离本发明的新颖概念的精神与范围下可进行变化及修改。
[0071 ]附随的【附图说明】一或多种本发明具体实施例，配合发明说明可阐明本发明的原 理。若有可能，相同的参考编号为用于全部附图以表示具体实施例的相同或类似元件。
【附图说明】
[0072]图1A-B显示化合物C12于锌离子存在或不存在的条件下对于fAi3形成及fAfe分离 的影响的形态分析。
[0073] 图2显示化合物C12在锌离子不存在下抑制A邱勺聚合作用。
[0074] 图3A-B显示化合物C12作为针对fA邱勺神经保护剂。
[0075]图4显示喹啉衍生物诱发的轴突生长。
[0076]图5显示喹啉衍生物增加 GAP43(轴突生长的标记物)的表现。
[0077]图6显示滚轮试验的结果。
[0078] 图7A-D显示Morris水迷宫试验的结果。
[0079] 图8显示于化合物C12治疗后，在记忆障碍??β病变小鼠中GAP43增加及??β减少。
【具体实施方式】
[0080] 除非前后文有清楚指明，否则单数形式的"一"及"该"包含复数的情形。
[0081 ]不在两个字母或符号间的破折号用以表示一部分或取代基的连接点。举例而 言，-C0NH2部分为通过碳原子连接。
[0082]术语"胺基"表示-NH2。胺基可任意经取代，如本文对于术语"经取代"的定义。术语 "烷基胺基"表示_NR2，其中至少一个R为烷基而第二个R为烷基或氢。术语"酰基胺基"表示N (R)C(=0)R，其中各R独立为氢、烷基或芳基。
[0083]术语"烷基"表示含正链、二级、三级或环碳原子(^-(：18烃。实例为甲基、乙基、1-丙 基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基（异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2_丁基（第二丁基，-CH(CH3) CH2CH3)、2_甲基-2-丙基（第二丁基，_C(CH3)3)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基丁基、3 _甲基_ 1_丁基、2_甲基_ 1_丁基、1_己基、2_己基、3_己基、2 _甲基戊基、3_ 甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3- 二甲基-2-丁基。烷基可为单价烃基团，如上所述及例示，或其可为二价烃基团（即伸烷基）。 该烷基可任意经一或多个下列基团取代:烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳 基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、 二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜基、烷基横醜基、氛基、乙醜 胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、 苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲 酰基、胺甲酸基、异氰酸基（isocyannato)、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸 胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、 环烷基或羟基。该烷基可任意以一或多个非过氧化氧基(-〇_)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、 亚甲基二氧基(-〇CH 2〇-)、羰基(_C( =0)-)、羧基(_C( =0)0-)、羰基二氧基(_0C( =0)0-)、 羧根基(_〇C( =0)-)、亚胺基(C = NH)、亚磺酰基(SO)或磺酰基(S02)中断。此外，该烷基可任 意为至少部分未饱和，因此提供一种烯基。
[0084]术语"伸烷基"表示一种1-18个碳原子的饱和、支链或直链或环状烃基团，且具有 由母烷类的相同或不同碳原子上移除两个氢原子而衍生的两个单价基团中心。典型伸烷基 基团包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH 2CH2_)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH 2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH 2_)等等。该伸烷基可任意经一或多个下列基团取代:烷氧基、卤基、齒 烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烧醜基、烷氧基幾基、胺基、亚胺基、烷基 胺基、醜基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基 亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺 酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧 基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚 磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry独立为Η、烷基、烯 基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。此外，该伸烷基可任意以一或多个非过氧化氧基(_ 〇 _)、硫基(-S-)、胺基(-Ν(Η)-)、亚甲基二氧基(-OCH2O-)、幾基(-C( =0)-)、駿基(_C( =0) 〇-)、羰基二氧基(_〇C( =0)0-)、羧根基(_0C( =0)-)、亚胺(C = NH)、亚磺酰基(SO)或磺酰基 (S02)中断。此外，该伸烷基可任意为至少部分未饱和，因此提供一种伸烯基。
[0085]术语"炔基"表示一种单基团支链或无支链的烃链，其具有一完全未饱和部分（即 一碳-碳SP三键）。于一具体实施例中，炔基可具有2至10个碳原子，或2至6个碳原子。于另一 具体实施例中，炔基可具有2至4个碳原子。此术语可由以下基团例示：乙炔基、1 -丙炔基、2-丙炔基、1 -丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1 -己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-辛炔基等等。炔 基可为经取代或未经取代者。
[0086]术语"烷氧基"表示烷基-0-的基团，其中烷基如本文的定义。较佳的烷氧基包括例 如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正 己氧基、1，2_二甲基丁氧基等。烷氧基可任意经一或多个下列基团取代：卤基、卤烷基、羟 基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烧醜基、烷氧基幾基、胺基、亚胺基、烷基胺基、醜 基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜 基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、 苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧 基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺 酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或COORx，其中各Rx及Ry独立为Η、烷基、烯基、芳基、杂 芳基、杂环、环烷基或羟基。
[0087]术语"烷醇"表示通式R0H的化合物，其中R为烷基，其定义如上。
[0088]术语"芳基"表示具有单环(例如苯基)或多个缩合(稠合)环的6至20个碳原子的未 饱和芳族碳环基团，其中至少一环为芳族环(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基）。较佳的芳 基包括苯基、萘基等。该芳基可任意为二价基团，因而提供一种伸芳基。芳基可任意经一或 多个下列基团取代:烷基、烯基、烷氧基、齒基、齒烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、 环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧 基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜基、烷基横醜基、氛基、乙醜胺基、乙 酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰 基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、 胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、 NRxRy及/或C00Rx，其中各Rx及R y独立为Η、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。
[0089] 术语"芳氧基"及"芳基烷氧基"各表示键结至氧原子的芳基以及在烷基部分键结 至氧原子的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基及苯甲氧基。
[0090] 术语"碳环"表示饱和、未饱和或芳族环，其具有3至8个碳原子为单环，7至12个碳 原子为双环，而至多约30个碳原子为多环。单环碳环一般具有3至6个环原子，更典型为5或6 个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5，5]、[5，6]或[6,6]体 系，或9或10个环原子排列为双环[5,6]或[6,6]体系。碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊 基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2 -烯基、I-环戊烯基、环己基、I-环己烯基、I-环己稀 基、1 -环己-3-烯基、苯基、螺环基及萘基。该碳环可任意经上述可取代烷基的基团取代。 [0091 ]若一取代基被指定为所指定者的一或多个原子，"或一键"时，在该取代基为"一 键"所代表的组态中，紧邻所指定取代基的基团为通过化学上合理的键结组态彼此直接连 接。
[0092]术语"环烷基"表示3至20个碳原子的环状烷基，其具有单环或多环缩合环。此环烷 基包括，举例而言，单环结构例如为环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构例如为 金刚烷基等。环烷基可任意经一或多个下列基团取代:烷基、烯基、烷氧基、齒基、齒烷基、轻 基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烧醜基、烷氧基幾基、胺基、亚胺基、烷基胺基、醜 基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜 基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、 苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧 基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺 酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry独立为Η、烷基、烯基、芳基、杂 芳基、杂环、环烷基或羟基。环烷基可任意为至少部分未饱和，因而提供一种环烯基。此外， 环烷基可任意为二价基团，因而提供一种伸环烷基。
[0093] 术语"有效量"表示足以产生有利或所欲结果的数量。特定投药的有效量为熟悉医 药技术者所能确定。
[0094] 术语"卤基"表示氟基、氯基、溴基及碘基。相同地，术语"卤素"表示氟、氯、溴及碘。
[0095] 术语"卤烷基"表示经1-4个卤基取代的烷基，各卤基可相同或相异。代表性的卤烷 基包括二氣甲基、3-氣十二烷基、12，12，12-二氣十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。
[0096] 术语"杂芳基"为含一、二或三个芳族环且在芳族环中含至少一氮、氧或硫原子的 单环、双环或三环体系，且其可为未经取代或经取代者。杂芳基可任意为二价基团，因而提 供一伸杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、4H-咔唑基、 吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、色烯基、噌啉基(cinnaolinyl)、二 苯并[b，d]呋喃基、呋吖基、呋喃基、咪唑基（imidazolyl)、咪唑基（imidizolyl)、吲唑基、吲 嗪基（indolisiny 1)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘 啶基、萘[2，3-b]、恶唑基、呸啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻 基、吩恶嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基及咕吨基。在 一具体实施例中，术语"杂芳基"表示含有五或六个环原子的单环芳族环，并含碳及1、2、3或 4个独立选自非过氧化氧、硫及N( Z)的杂原子，其中Z不存在或为H、0、烷基、苯基或苯甲基。 在另一具体实施例中，杂芳基表示约八至十个由其衍生的环原子的邻-稠合双环杂环，特别 是苯-衍生物或由稠合伸丙基或伸丁基双基团所衍生者。
[0097] 杂芳基可任意经一或多个下列基团取代:烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、 羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基 胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜基、 烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯 磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基 羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸 基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR xRy及/或C00Rx，其中各Rx及Ry独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳 基、杂环、环烷基或羟基。
[0098] 术语"杂环"或"杂环基"表示一饱和或部分未饱和的环体系，其含有至少一个选自 氧、氮及硫的杂原子，且任意经烷基或C(=0)0R b取代，其中Rb为氢或烷基。典型的杂环为含 有一或多个选自氧、氮及硫的杂原子的单环、双环或三环基团。杂环基亦可含有连接至该环 的酮基（=0)。杂环基的非限制性实例包括1，3_二氢苯并呋喃、1，3_二氧戊环、1，4_二恶烷、 1，4_二噻烷、2H-哌喃、2-吡唑啉、4H-哌喃、苯并二氢吡喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、剛噪啉 基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚啉基、吗啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑啶、吡唑啶基、吡唑啉 基、吡咯啶、吡咯啉、奎宁环及硫代吗啉。该杂环基可任意为二价基团，因而提供一伸杂环 基。杂环可任意经一或多个下列基团取代:烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷 基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝 基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜基、烷基横醜 基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯 磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲 基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺 基、硫代磺酸基、NRxRy及/或COORx，其中各Rx及R y独立为Η、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环 烷基或羟基。
[0099] 氮杂环及杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲 嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋 啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、 哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基等及含杂环的Ν-烷氧基-氮。
[0100] 术语"水合物"表示溶剂分子为水的复合物。
[0101] 术语"个体"、"主体"、"受试者"及"病患"可交替使用，且代表一哺乳动物，包括但 不限于灵长动物，包括猿猴及人类。
[0102] 术语"代谢物"表示自母药或其前药于活体内或活体外所制造的任何式（I)化合 物。
[0103] 本文所述的化合物的医药可接受性盐类可由母化合物通过传统化学方法合成而 得，其中母化合物含有一碱性或酸性部分。一般而言，可将此等化合物的自由酸或碱形态， 与化学计量的适当碱或酸在水或有机溶剂或二者的混合物中进行反应而制备此种盐;一般 而言，较佳者为非水性媒介，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。许多适合盐类的列表 可见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,Lippincott, ffilliams&ffilkins,(2005)〇
[0104] 医药可接受性前药表示一化合物在主体内经例如水解或氧化等代谢后形成式(I) 化合物者。前药的典型实例包括在活性化合物的官能性部分具有生物不安定性保护基团的 化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、脱水、烷基化、去 烷基化、酰基化、去酰基化、磷酸化、去磷酸化以产生活性化合物的化合物。
[0105] 前药可使用本领域已知方法由式（I)化合物轻易制备。举例而言，请参见以下文 南犬：Notar i，R · E ·，"Theory and Practice of Prodrug Kinetics,，! Methods in Enzymology,112:309 323(1985);Bodor,N.,"Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future,6(3):165 182(1981)；and Bundgaard,H.,uDesign of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entitiesin Design of Prodrugs(H.Bundgaard,ed.),Elsevier,N.Y. (1985) burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry,Fifth Ed.,Vol.1,pp.172 178,949 982 (1995)。
[0106] 术语"溶剂化物"表示由一溶质（于本发明中为式（I)化合物或其盐类或生理上具 有功能性的衍生物)及一溶剂所形成的各种化学计量的复合物。就本发明的目的而言，该溶 剂并不会影响该溶质的生物活性。适当溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇及 乙酸。该溶剂较佳为医药可接受性溶剂。医药可接受性溶剂的非限制性实例包括水、乙醇及 乙酸。
[0107] 术语"室温"表示约20°C至约30°C范围内的温度。
[0108] 术语"经取代"欲指在所指定的原子上的一或多个氢以选自所指定的基团置换，前 提为所指定的原子并未超过正常价数，且该取代产生一稳定化合物。适当的所指定的基团 包括，例如烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、烷氧基、齒基、齒烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳 基、杂环、环烷基、烷酰基、酰氧基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三 氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、烧硫基、烷基亚横醜基、烷基横醜基、氛 基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰 基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫 基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫 代磺酸基、NR xRy及/或COORx，