一种2-卤代-1,3-二羰基衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种2-卤代-1，3-二羰基衍生 物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 2-溴-1,3-二羰基衍生物具有抗癌活性，如下式所示的化合物1-4对1A9细胞系具 有明显的抑制作用。特别是化合物3对许多细胞系（包括H0S(骨癌细胞系）和1A9 (乳腺癌细 胞系）)都具有很强的抑制作用。
[0003]此外，2-溴-1，3-二羰基衍生物也是重要的中间体，广泛应用于具有生物活性及重 要用途化合物的合成中。沈兴海公开了一种利用2-溴-1，3-二羰基衍生物与丙烯酸或甲基 丙烯酸反应制备化合物5的方法。该化合物经聚合可以合成铀酰离子印迹聚合物，此印迹聚 合物可用于从成分复杂的、铀浓度低的海水中吸附提取具有放射性的铀，其技术路线如下：
Miyosh公开了 2-(1Η-吡唑-1-基)-噻唑衍生物的合成方法，其中化合物6对PGE2的受体EPl具有很好的抑制作用，其合成路线如下：
Yu公开了一种利用2-溴-1，3-二羰基衍生物与苯乙炔衍生物反应制备多取代萘酚衍生 物和呋喃衍生物的方法，多取代萘酚衍生物是合成许多药物的关键中间体，环己酮并呋喃 衍生物可用于合成治疗热带疾病的化合物（参见Shekarchi,M.;Ellahiyan,F.; Akbarzadeh,T.;Shafiee,A.J.HeterocyclicChem., 2003, 40, 427-433)〇
[0004] 2-碘-1，3_二羰基衍生物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于天然产物、生 物活性分子、药物的合成和石墨烯的修饰中。谢建武公开了一种利用水杨醛和2-碘代-1，3_ 二羰基衍生物制备3-羟基-2,3-二氢苯并呋喃衍生物3a的方法。实验表明，化合物3a对白色 念珠菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌都具有良好的抑制活性。其合成路线如下：
从2-碘-1，3-二羰基衍生物出发可以无金属绿色合成苯甲酸衍生物以及嘧啶并喹诺酮 衍生物7,其技术路线如下：
生物具有抗菌消毒作用，作为抗微生物药、防腐消毒药物而广泛使用（参见:Arnold，L.D.;Drover,J.C.D.;Vederas,J.C.J.Am.Chem.Soc. 1987, 109, 4649-4659)； 嘧啶并喹诺酮类氧生物具有多种生物活性，被广泛应用于抗过敏、抗高血压、消炎、镇静、抗 HIV病毒、抗疟疾、抗癌和抗血栓等领域(参见:Althuis,T.H.;Moore,P.F.;Hess,H. J.J.Med.Chem. 1979， 22， 44)。
[0005]Muller公开了 2-碘-1，3-二羰基衍生物与富勒烯的反应，实现了富勒烯表面的官 能化，其技术路线如下：
富勒烯是导电和导热性能优异的一种新型纳米材料，通过其表面的修饰可明显改善其 性會κ(参见:Hirsch，A. ;Brettreich,M.Fullerenes:ChemistryandReactions,ffiley-VCH,ffeinheim,2005)〇
[0006]已公开的2-溴-1，3-二羰基衍生物的合成方法主要有以下几种： Stavber等人公开了 一种以N-溴代琥?自酰亚胺(NBS)为溴代试剂，制备2-溴-1,3-二羰 基衍生物的方法，该方法存在操作不便、难以放大、无法工业化的不足;Khan公开了一种以 溴化二甲基溴化锍(BDMS)为溴代试剂，制备2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，该方法所用的 溴代试剂较为昂贵(TCI: 5g/934元，25g/3270元）、反应难以放大，而且该方法所用的溴代试 剂的合成中，要使用低沸点的原料和溶剂，故物料损失大；同时要使用强腐蚀性的液溴;整 个反应过程污染大，不适合于规模化生产。
[0007]现有技术还公开了在OXOne存在下，研磨制备2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，该 方法仅适用于3个2-溴-1，3-二羰基衍生物的制备，存在底物适用范围窄、操作不便的缺陷。 Nama公开了 一种以0X0ne/NH4Br为溴代试齐U，制备2-溴-1，3-二羰基衍生物的方法，该方法 存在1，3-二羰基底物适用范围窄、过氧化物易爆炸等缺陷。
[0008]已公开的2-碘-1，3-二羰基衍生物的制备方法主要有以下几种： Beaudry公开了一种以2-碘酰苯甲酸（IBX)为碘代试剂，制备2-碘-1，3-二酮衍生物的 方法，该方法存在底物适用范围窄、反应条件苛刻（部分底物需要在_78°C反应）等不足。 Khalilzadeh公开了 一种以HI〇4/Al2〇3为碘代试剂，制备2-碘-1,3-二酮衍生物的方法，该方 法存在底物适用范围窄、选择性不好、产率低等缺点。
[0009]Lee等人公开了一种以HTIB/I2或HTIB/ICH3为碘代试剂，制备2-碘-1,3-二酮衍生 物的方法，该方法存在底物适用范围窄、污染大等缺点。Goswami公开了一种以0xone/l2为 碘代试剂，通过研磨制备2-碘-1，3-二酮衍生物的方法，该方法存在底物适用范围窄、过氧 化物容易爆炸、不易规模化等缺点。
[0010] Krasnokutskaya公开了 一种以IC1为碘代试剂，通过研磨制备2-碘-1,3-二酮的方 法，该方法存在底物适用范围窄、所用试剂价格贵、试剂不稳定易分解产生腐蚀性气体、难 以实现规模化生产等缺陷。
[0011] 已公开的1，3_二羰基衍生物的一卤代技术存在底物适用范围窄、卤代试剂昂贵、 反应条件苛刻、选择性不好、产率低、生产成本高、污染大、操作不便、反应规模难以放大等 不足。因此，寻找一种符合绿色化学要求、反应条件温和、普适性好、适合于规模化生产的方 法很重要。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是提供一种制备2-卤代-1，3_二羰基衍生物的方法，其具有原料来 源简单、高收率、反应条件温和、普适性好的优点。
[0013]为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:一种1，3_二羰基衍生物的一卤 代方法，包括以下步骤:将1，3_二羰基衍生物、卤化钠、醋酸锰和铜催化剂加入溶剂中，于20 ~80°C下反应，获得2-卤代-1，3-二羰基衍生物； 所述1，3-二羰基衍生物如下列化学结构通式所示：
其中R1选自：烷基、芳基、杂芳基或烷氧基中的一种;R2选自：烷基、芳基、杂芳基或烷氧 基中的一种； 所述卤化钠为溴化钠或者碘化钠； 所述铜催化剂的化学式为CuXn，其中X选自：Cl，Br，I或者三氟甲磺酸基中的一种;η为1 或者2; 所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙二醇、乙腈、乙酸、丙酸中的一种。
[0014]所述2-卤代-1，3-二羰基衍生物如下列化学结构通式所示：
[0015]上述技术方案中，所述1，3_二羰基衍生物选自苯甲酰乙酸乙酯、（4-甲基苯甲酰） 乙酸乙酯、（4-甲氧基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲基苯甲酰）乙酸乙酯、（2-甲氧基苯甲酰）乙酸 乙酯、萘甲酰乙酸乙酯、（4-氯苯甲酰）乙酸乙酯、（4-溴苯甲酰）乙酸乙酯、（4-硝基苯甲酰） 乙酸乙酯、（3-溴苯甲酰）乙酸乙酯、1，3_二苯基-1，3-丙二酮、1-(2-呋喃基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(2-噻吩基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(2-吡咯基)-3-苯基-1,3-丙二酮、1-(4-甲 基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮、1-(2-甲基苯基)-3-苯基-1，3_丙二酮、1，3_二(2-甲氧基苯基)_1，3_丙二酮、1-苯基-1，3_戊二酮、3，5_庚二 酮、丙二酸二乙酯、1-(4-氯苯基)-3_苯基-1,3-丙二酮、1-(4-溴苯基)-3_苯基-1,3-丙二酮 中的一种。
[0016] 上述技术方案中，利用薄层色谱(TLC)跟踪反应直至完全结束。
[0017]上述技术方案中，按摩尔比，1，3_二羰基衍生物：卤化钠:醋酸锰:铜催化剂为1: (1 ~3):(1~5) :(0.05~0.2);优选为1:2:3:0.1。
[0018]优选的技术方案中，反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理;柱层析分离提 纯处理时以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，优选石油醚与乙酸乙酯的体积比为20:1。 优选的，本发明的反应温度为40~60°C。反应温和，产物收率高，避免能源浪费。
[0019]上述技术方案的反应过程可表示为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1.本发明首次使用1，3_二羰基衍生物、卤化钠为起始物，仅在醋酸锰以及铜催化剂存 在下，空气中，高效制备2-卤代-1，3-二羰基衍生物;原料易得、种类多，制备得到的产物可 以直接使用，亦可以作为中间体用于其他进一步的反应。
[0020] 2.本发明使用原料简单，无需现有技术要求的多种配合试剂，试剂用量少，选择 性好，成本低，而且避免了现有有毒化合物的应用，减少污染环境;仅需少量催化剂即可高 效获得产物，不仅简化了产品的提纯过程，减少废弃物的产生，而且醋酸锰以及铜催化剂可 循环利用，避免了原料浪费，对于工业应用具有积极的现实意义。
[0021] 3.本发明公开的制备方法反应条件简单，无需现有技术的复杂气氛环境，空气中 反应即可高效得到产物，后处理十分简单，柱层析即可，避免了现有反应过程存在的危险因 素，有利于化学合成安全生产、保障生命财产安全。
[0022] 4.本发明公开的方法中，反应在空气中进行，反应条件温和，污染小、反应时间短， 特别适用于多种1，3-二羰基衍生物，目标产物的收率高，反应操作和后处理过程简单，适于 工业化生产。
【具体实施方式】
[0023]下面结合实施例对本发明作进一步描述： 实施例一 :2_溴苯甲酰乙酸乙酯的合成 以苯甲酰乙酸乙酯、溴化钠作为原料，其反应步骤如下： (0在反应瓶中加入苯甲酰乙酸乙酯(0.192g，lmmol)、溴化钠(