一种(+)-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1h-茚-2-羧酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及农药合成领域，具体提供了一种茚虫威的中间体( + )-5-氯-2,3-二氢- 2-羟基-1 -氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 茚虫威，试验代号：DPX-KN128、DPX-KN127、DPX-MP062、DPX-JW062,是美国DuPont 公司1992年开发的，2001年登记上市的手性富集的含有噁二嗪类杀虫剂，其化学名为：4 (aS)_7_氯-2，5-二氢_2_[[(甲氧幾基）[4_(二氣甲氧基)-苯基]氨基]幾基]讳并[1，2_e] [1，3,4]噁二嗪_4a(3H)_羧酸甲酯，通用名为indoxacarb，商品名有ammate(全皇打30%水 分散剂）、vatar(安打15%悬浮剂)等。讳虫威能有效防治几乎所有的鳞翅目害虫如棉铃虫、 夜蛾和小菜蛾等，对人类、环境和非靶标生物安全，被推荐用于棉花、林木、果树和蔬菜等作 物。
[0003] 茚虫威含有一个手性中心，由R和S两种异构体组成，其中DPX-KN128是有活性的S 异构体，DPX-KN127是没有活性的R异构体，DPX-JW062为S异构体与R异构体的比例为1:1， DPX-MP062为S异构体与R异构体的比例为3 :1，市售品种为DPX-MP062，有效成分以DPX-KN128 计。
[0004] ( + )-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯是茚虫威的一个中间体。 现有生产工艺中成盐反应溶剂为DMF、DMC等，反应温度低于90°C，且反应时间较短，反应不 完全，收率低，成本高;酸化完后拿出产品，工艺较复杂且延长周期;氧化反应一般用叔丁基 过氧化氢，且采取单滴加，导致辛克宁的催化效率偏低，最终产品光学纯度在较低;氧化反 应时间较短，辛克宁氧化效率较低，成盐、酸化和氧化总收率在较低。
【发明内容】
[0005]本发明针对现有技术存在的诸多不足，特别是(+ )-5_氯_2，3_二氢_2_羟基-1-氧 代-1H-茚-2-羧酸甲酯合成过程中出现的诸多不足，提供了（ + )-5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的新制备方法，主要采用5-氯-1-茚酮、碳酸二甲酯、氢化钠、过氧 化氢异丙苯、辛克宁作为反应物，采用过氧化氢异丙苯与5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮双滴加 的方式，改变了现有技术中收率低、S-对映体含量低的缺点，提高了收率，降低了成本，提高 了有效体的含量。
[0006]本发明所述的（+ )-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-丨-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的合成路 线为：
[0008] 其制备方法，包括成盐、酸化和氧化过程，其具体步骤为：
[0009] (1)成盐:将碳酸二甲酯、氢化钠和甲苯混合，升温至回流，开始滴加5-氯-1-茚酮， 滴加时间为1.5_3h;
[0010] (2)酸化:滴加完成后继续回流反应3-5h，反应完毕，降温，向反应体系中加入浓盐 酸和冰的混合物，搅拌，静置分液，萃取，水洗，浓缩脱去50-70 %质量的甲苯，得中间体I的 甲苯溶液；
[0011] (3)氧化:将辛可宁溶于甲苯中，升温至40-45°C，向其中分别同时滴加过氧化氢异 丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴加完毕后40_45°C下保温12h，抽滤获得固体滤料为产品。
[0012] 由于甲苯沸点较高且呈中性，因此本发明采用甲苯作为溶剂。滴加5-氯-1-茚酮的 时间缩短会导致反应不完全，进而后期酸化、水洗时均会出现很多絮状物，絮状物中包裹有 大多数中间体I，影响收率，经过发明人多次试验发现滴加时间为1.5-3h为宜。甲苯与5-氯-1-茚酮质量比为5-7:1，既不容易糊料也能够使得反应较快进行。
[0013] 实验过程中，发明人发现，酸化过程中，向反应体系中加冰可以起到更快的降温作 用，可以有效减少絮状物的产生，避免了中间体I包裹在絮状物中造成损失，进而增加了最 终产品收率。发明人发现，当浓盐酸与冰的质量比为1:10-12时，既可以酸化彻底，也可以保 证最大程度避免产品损失。酸化处理完毕，为了后期实验方便并且取得的最终产品的光学 纯度较高，本申请将酸化处理后的甲苯萃取液浓缩脱去50-70%质量的甲苯即可。该过程 中，以纯物质的摩尔比计，5-氯-1-茚酮:氯化氢=1:1-2。加入浓盐酸和冰的混合物后，整个 反应体系pH=2-3。
[0014] 氧化反应过程中，在40-45°C条件下采用过氧化氢异丙苯与中间体I的甲苯溶液双 滴加的方式进行。由于该反应本身是一个放热反应，采用双滴加的方式将过氧化氢异丙苯 与中间体I分别、逐渐、少量的接近整个反应体系，使得单位体积和时间内参与反应的物质 较少，进而使得反应可以较平缓的进行，避免了反应剧烈，体系升温过快，进而可以促使S-对映体生成，减少R-对映体的生成。该过程中，甲苯与辛克宁质量比为5.5-6:1，虽然甲苯是 溶剂，但是如果甲苯用量太大，反应将很难进行彻底，影响收率。如果甲苯用量较少，反应 会很快，最终产品光学纯度会降低。在具体的反应过程中，发明人初步认为催化剂辛克宁先 与中间体I结合再与过氧化氢异丙苯发生反应，同时滴加可以先使相对用量较大的催化剂 辛克宁与少量的中间体I反应，再与少量过氧化氢异丙苯反应，整个反应过程中，由于反应 物是分别、逐渐、少量的被加入到反应体系中的，催化剂的用量相对过量，因此可以使催化 剂较好的发生作用，促使s-对映体生成，减少R-对映体的生成。
[0015] 综上所述，本发明的技术方案采用5-氯-1-茚酮、碳酸二甲酯、氢化钠、过氧化氢异 丙苯、辛克宁作为反应物，采用过氧化氢异丙苯与5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮双滴加的方式， 并通过调整反应温度、时间以及溶剂的用量和种类，改变了现有技术中，收率低、S-对映体 含量低的缺点，提高了收率，降低了成本，提高了有效体的含量，其收率高达75%-78%，光 学纯度高可达到80-83 %。
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例来进一步说明本发明，可以使本领域技术人员更全面的理解本发 明，但不以任何方式限制本发明。
[0017] 实施例！
[0018] 一种( + )-5-氯-2,3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯的制备方法，其具体 步骤为：
[0019] (1)向1000ml干燥的烧瓶中加入0 · 75mol氢化钠，1 · 68mol碳酸二甲酯，400g甲苯， 升温至回流，开始滴加〇.375mol5-氯-1-茚酮，滴加时间为1.5h;
[0020] (2)滴加完成后继续回流反应3.5h，反应完毕，降温降至25°C，向反应体系中加入 36.5g浓盐酸和365g冰，搅拌30min，静置分液，用200g甲苯萃取水相，水洗三次，每次用水 200ml，水洗温度为35°C，后进行浓缩脱去50-70%质量的甲苯，得中间体I的甲苯溶液；
[0021] (3)将0.03mol辛克宁溶于48.6g甲苯中，升温至42°C，向其中分别同时滴加 0.93mol过氧化氢异丙苯和中间体I的甲苯溶液，滴完后在42°C下保温12h，在42°C下抽滤获 得固体滤料为产品，含量为95.7%，收率为78.3%，光学纯度为82.2%。
[0022] 实施例2
[0023] (1)向1000ml干燥的烧瓶中