一种盐酸金刚烷胺废料的除杂方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种盐酸金刚烷胺废料的除杂方法。
【背景技术】
[0002] 感冒是困扰人们的最常见的疾病之一，也是世界上最著名的不治之症之一。到目 前为止，人类还无法完全阻止感冒的发病和传染。在各种疾病中，感冒是最常见的多发病。 与此对应的是，感冒药的服用者也最多，他们构成了规模巨大的感冒药市场。感冒药市场是 中国0TC药品竞争最为激烈的领域。据统计，2003年中国0TC药品消费总额约300亿元，而感 冒药占近15 %的份额，年消费额约40亿元，而且年增长速度在20 %以上。诱人的市场空间吸 引众多医药企业纷纷涉足，争抢市场蛋糕。目前我国6000多家制药企业中，有1000多家在生 产不同种类的感冒药，激烈的市场竞争使各感冒药生产企业在广告方面不惜投入重金，促 销手段也多种多样，被消费者所熟知的感冒药品种至少有二三十种。但调查显示，占据着感 冒药市场绝大部分份额的只是感康、泰诺、日夜百服泞、新康泰克、白加黑等几个品牌，而且 这几个品牌的销量以较大的优势领先于其它品牌。
[0003] 国内金刚烷胺原料药主要用于复方抗感冒制剂，约占总量的77%，由于供应出口 量统计不全，实际出口量约30吨。金刚烷胺单方制剂产量较稳定，年消耗金刚烷胺原料10吨 左右。金刚烷胺兽用药市场呈逐年增长趋势。
[0004]传统制备金刚烷胺采取先溴代再氨化，或者先硝化再还原的路线，反应式如下：
[0006] 溴化路线所用原料通常是通过过量的溴制备的，不仅价格较贵，腐蚀性也较强而 且难以回收，导致污染严重。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种盐酸金刚烷胺废料 的除杂方法。
[0008] 为实现本发明的目的所采用的技术方案是：一种高收率制备盐酸金刚烷胺的工 艺，其特征在于包括以下步骤：
[0009] (1)制备1-乙酰氨基金刚烷；
[0010] ①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分：1-20份 的发烟硫酸、0.1-10份的乙腈、1-20份的二氯甲烷、1-20份的水、1-10份的碱水;所述碱水的 质量分数为2 %;
[0011] ②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在-5°c下分批加入 四分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过〇°C，加完后持续搅拌半小时；
[0012] ③-5°c下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0°C;滴完持续搅拌半小时，缓慢升 温至35°C，保温反应3小时；
[0013]④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷;加料过程中保持温度不上 升，加完后再揽摔3小时；
[0014]⑤在第二个反应釜中加入水，并降温至0°C以下;滴加步骤(4)中得到的反应液，控 制温度不能超过l〇°C，滴加完再持续搅拌半小时；
[0015] ⑥在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20°C，持续搅拌半 小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；
[0016]⑦在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静 置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜;在第三个反应釜中加 入碱水，使其pH值为10,分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷。
[0017] (2)制备盐酸金刚烷胺；
[0018]①以步骤（1)制备的1-乙酰氨基金刚烷质量份数为1作为基准物;将0.5-5份的氢 氧化钠加入1-10份的水中，搅拌溶解，再加入0.001-0.01份的四丁基溴化铵，将其倒入高压 釜中；再将5-50份的乙二醇倒入高压釜;持续搅拌下并加入1份的1-乙酰基金刚烷;持续搅 拌使大部分溶解;高压釜逐渐升温至190°C;
[0019] ②从190°C时开始计时，反应12小时后停加热，继续搅拌，温度降至40°C使，放气， 取出反应液；
[0020] ③在反应液中加入0.5-5份质量分数为36 %的盐酸，调节反应液的pH值为4;减压 蒸馏乙二醇，导热油加热后通过真空油栗减压；高压釜中抽入质量份数为0.25%的氢氧化 钠碱水，搅拌旋转;再抽入1-10份的乙酸丁酯，60°C加热旋转；
[0021 ]④反应液澄清后降温，倒入球形反应釜，分液得到乙酸丁酯层和水层;其中，水层 用1-10份的乙酸丁酯萃取，搅拌分液后得到乙酸丁酯层，合并两次的乙酸丁酯，搅拌下再加 入pH值为4的盐酸，充分搅拌后，分出水层;对水层进行减压蒸馏后得到盐酸金刚烷胺。
[0022]优选的，一种高收率制备盐酸金刚烷胺的工艺，其特征在于包括以下步骤：
[0023] (1)制备1-乙酰氨基金刚烷；
[0024]①以金刚烷的质量份数为1作为基准物，按照以下质量份数比准备各组分:5份的 发烟硫酸、0.5份的乙腈、7份的二氯甲烷、12份的水、3份的碱水;所述碱水的质量分数为 2% ；
[0025]②将第一个反应釜提前预冷，逐步加入发烟硫酸，搅拌10分钟，在-5°C下分批加入 四分之三的金刚烷，加料过程中温度不能超过〇°C，加完后持续搅拌半小时；
[0026]③_5°C下，滴加乙腈，滴加过程中温度不能超过0°C;滴完持续搅拌半小时，缓慢升 温至35°C，保温反应3小时；
[0027]④当反应液变澄清后缓慢加入剩余四分之一的金刚烷;加料过程中保持温度不上 升，加完后再揽摔3小时；
[0028]⑤在第二个反应釜中加入水，并降温至0°C以下;滴加步骤(4)中得到的反应液，控 制温度不能超过l〇°C，滴加完再持续搅拌半小时；
[0029] ⑥在第二个反应釜中加入三分之二质量的二氯甲烷，并升温至20°C，持续搅拌半 小时，静置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜；
[0030]⑦在第二个反应釜中加入剩余的三分之一质量的二氯甲烷，持续搅拌半小时，静 置半小时出现分层，将位于下层的二氯甲烷抽出引入第三个反应釜;在第三个反应釜中加 入碱水，使其pH值为10,分出二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷，得产品1-乙酰氨基金刚烷。
[0031] (2)制备盐酸金刚烷胺；
[0032] ①以步骤（1)制备的1 -乙酰氨基金刚烷质量份数为1作为基准物;将1份的氢氧化 钠加入2份的水中，搅拌溶解，再加入0.01份的四丁基溴化铵，将其倒入高压釜中；再将10份 的乙二醇倒入高压釜;持续搅拌下并加入1份的1-乙酰基金刚烷;持续搅拌使大部分溶解； 高压釜逐渐升温至190°c;
[0033] ②从190°C时开始计时，反应12小时后停加热，继续搅拌，温度降至40°C使，放气， 取出反应液；
[0034]③在反应液中加入0.8质量分数为36%的盐酸，调节反应液的pH值为4;减压蒸馏 乙二醇，导热油加热后通过真空油栗减压；高压釜中抽入质量份数为0.25 %的氢氧化钠碱 水，搅拌旋转;再抽入2份的乙酸丁酯，60°C加热旋转；
[0035]④反应液澄清后降温，倒入球形反应釜，分液得到乙酸丁酯层和水层；其中，水层 用1份的乙酸丁酯萃取，搅拌分液后得到乙酸丁酯层，合并两次的乙酸丁酯，搅拌下再加入 pH值为4的盐酸，充分搅拌后，分出水层;对水层进行减压蒸馏后得到盐酸金刚烷胺。
[0036]本发明还提供了一种通过盐酸金刚烷胺制备金刚烷胺游离胺的工艺，其特征在于 按照如下操作:在反应釜中先后加入质量比为1:4的水和盐酸金刚烷胺，搅拌均匀后，用氢 氧化钠或碳酸钠调节其pH值为10;析出固体后，继续搅拌0.5h，过滤水洗，干燥，得到金刚烷 胺游离胺纯品。
[0037]上述盐酸金刚烷胺的制备方法中，在每次的结晶母液和萃取残渣中会产生大量的 胺化废料，其中残留有盐酸金刚烷胺。为了实现废物再次利用，减少化学物质排放，本发明 还提供了一种多次调节PH、去除盐酸金刚