一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及（S)-N-脱甲基达泊西汀，S卩（S)-N-甲 基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 达泊西汀(Dapoxetine)，化学名称为（S)-N，N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基] 苯甲胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，是目前唯一针对男性早泄(ΡΕ)研发 的药物，也是唯一获得国家食品药品监督管理局（CHM)批准的ΡΕ适应症的药物，能够有效 治疗男性早泄和性功能障碍。2009年2月作为治疗PE的药物(priligy)首先在瑞典和芬兰两 国上市，随后在澳大利亚、德国、意大利、墨西哥、新西兰、葡萄牙、韩国和西班牙等国获得批 准，该药物是世界上首个用于治疗此适应症的口服处方药。
[0003] 达泊西汀是专门为治疗早泄而研发的新型SSRI类药物，经过III期临床对照研究 发现它能明显延长PE患者的射精潜伏时间（IELT)，促进对射精的控制能力，增加配偶双方 的性生活满意度。其药代动力学的特点是吸收和排泄迅速，最高血药浓度出现在lh，半衰期 仅为1.2h，明显短于抗抑郁类SSRI药。此外达泊西汀经过多途径代谢，临床研究中未发现与 其他药物起交叉反应现象，且不受饮食、年龄、酒精或西地那非等影响。通常情况下，PE患者 用抗抑郁类药治疗时，需要提前五六个小时用药，有的药还要坚持每天服用。而达泊西汀是 按需服用，起效时间只要一个半小时，这有利于减轻药物对身体的损害，且达泊西汀的毒性 较少，安全性较高，具有广泛的临床应用前景。
[0004] (S)-N-脱甲基达泊西汀的化学名为：（S)-N_甲基-(α)-[2-(1-萘氧基）乙基]苯甲 胺，CAS号：147199-39-1，分子式:C2QH21NO，分子量:291 · 39，结构式如下：
[0006] 达泊西汀在酸、碱、高温破坏下均比较稳定，不会产生明显杂质。光照破坏下，产生 一个主要的降解杂质达泊西汀脱甲基杂质，其液相保留时间为19.56min;其分子离子峰的 质荷比[M+H] + = 292,质谱(ESI+)测得(S)-N-脱甲基达泊西汀的[M+H]+的质荷比为292,与
[5] -N-脱甲基达泊西汀的分子量相符;上述结果与（S)-N-脱甲基达泊西汀的结构相符。
[0007] (S) -N-脱甲基达泊西汀的1H-NMR谱测定结果：1H-NMR给出12组峰，其积分比（由低 场至高场)为2:1:1:2:7:1:1:1:1:1:1:3,共22个质子，与（S)-N-脱甲基达泊西汀所含质子 数一致，本品所含氢数目、类型和化学位移均与(S)-N-脱甲基达泊西汀也一致。相关数据见 表1。
[0008] 表1 (S)-N-脱甲基达泊西汀的1H-NMR谱测定结果
[0009]
[0010] ⑶-N-脱甲基达泊西汀的13C-NMR谱测定结果:本品分子中含20个C，其中，取代苯 基存在对称结构，其所含的六个C在碳谱中有四组重合峰，因此本品所含C在碳谱中表现为 18组峰，本品所含C数目、类型和化学位移与(S)-N-脱甲基达泊西汀一致。相关数据见表2。 [0011]表2⑶-N-脱甲基达泊西汀的13C-NMR谱测定结果
[0014]由于达泊西汀在生产制备过程中，不可避免地会接触到光照，故光照破坏下达泊 西汀分子脱掉甲基，产生(S) -N-脱甲基达泊西汀，化学反应式如下：
[0016]根据以上杂质研究情况，（S)-N-脱甲基达泊西汀作为杂质存在于达泊西汀及其制 剂中。在进行达泊西汀药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质作为对照品，用于控制可 能含有该杂质的药物的质量。因此必须合成出高纯度的化合物(S)-N-脱甲基达泊西汀。
[0017]现(S)-N-脱甲基达泊西汀的合成和方法未见报道。因此急需解决(S)-N-脱甲基达 泊西汀的制备问题，本发明因此而产生。
【发明内容】
[0018]本发明提供了一种（S)-N-脱甲基达泊西汀（简称达泊西汀脱甲基杂质）的制备方 法，所述方法包括：
[0019](1)将(S)-3-(l-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇(式III)与甲基磺酰氯(MsCl)反应，得式II化合物，
[0021] (2)将步骤(1)式II化合物与一甲胺反应，得⑶-N-脱甲基达泊西汀，
[0023](S)-N-脱甲基达泊西汀的制备和方法具体为：
[0024]a)在醇类溶剂中加入(R)-3_(l-萘氧基)-1_苯基-1-丙醇，滴加甲基磺酰氯反应；
[0025] b)滴加反应完毕后，通入一甲胺气体，直至反应完全；
[0026] c)反应完全后，水洗，并分去水层；
[0027] d)将c)得到有机相使用盐酸酸化，分去有机层；
[0028]e)将d)得到酸水液使用碱液碱化，加有机醚类溶剂萃取；
[0029]f)将e)得到有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；
[0030]g)将f)得到有机相过滤，减压浓缩至干得到棕色固体。
[0031]步骤a)所述(R)-3_(l-萘氧基)-1_苯基-1-丙醇与甲基磺酰氯的摩尔比为1:1~3; 有机醚类溶剂包括甲基叔丁基醚、异丙醚。
[0032]步骤d)所述碱液是指氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液。
[0033] 经本发明人研究表明，通过上述制备和方法，可得到纯度98.5 %以上的产品，HPLC保留时间19.56min。由核磁共振谱和质谱可知，该化合物的结构数据与（S)-N-脱甲基达泊 西汀一致，可作为原料药达泊西汀盐酸盐的杂质标准品或杂质对照品。
[0034]达泊西汀原料及制剂项下关于有关物质HPLC的检测条件为：
[0035]色谱条件：
[0036]色谱柱：WatersXBridgeShieldRP18，150X4.6mm，3.5ym
[0037]流动相:A: 10mm〇l/L碳酸氢铵和6mmol/L的二乙胺水溶液；
[0038]B:乙腈(A:B= 55:45)。
[0039] 检测波长：293nm
[0040]流速:0.6ml/min [0041]进样量：10μ1
【附图说明】
[0042]图1 (S)-N-脱甲基达泊西汀HPLC图谱，其中19.558min为该杂质。
【具