一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 安非他酮对去甲肾上腺素、5 -HT、多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化 酶无此作用。安非他酮是一种消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。 安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型。终末相平均半衰期为21小时（±20% )，分布相平 均半衰期为3~4小时。吸收:安非他酮口服用药后仅小部分能够被吸收，2小时内达血药峰 浓度。体外试验表明，浓药浓度为200yg/mL时的血浆蛋白结合率为84%。代谢物羟安非他酮 的蛋白结合率与安非他酮相似，而另一代谢物苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率只有安非 他酮的一半。17名受试者单次服用150mg显示安非他酮的分布容积为1950L(20%CV)安非他 酮在人体内被广泛代谢，通过叔丁基羟基化和/或羧基的还原反应而产生三种有活性的代 谢产物:羟安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮。安非他酮侧链氧化形成 甘氨酸一间氯过氧苯甲酸共聚物，后者为尿中最主要的代谢物。体外试验显示，细胞色素 Ρ450ΠΒ6是参与羟安非他酮形成的主要同工酶，而细胞色素P450同工酶并不参与苏氨酸氢 化安非他酮的形成。由于安非他酮可以被广泛代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用， 尤其是和同样需要细胞色素P450ΠB6同工酶代谢的药物。虽然细胞色素P450ΠD6未参与安 非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素P450IID6代谢的药物时存在潜在 的相互影响（详见药物的相互作用）。人单次口服安非他酮后6小时羟安非他酮达到血浆峰 浓度，为稳态时原形药物血浆峰浓度的10倍，稳态时的AUC约为原形药物的17倍。其它代谢 物苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似，稳态AUC分 别为安非他酮的1.5倍和7倍。2-二乙氨基-1-苯基丙酮作为盐酸安非拉酮药物中间体，其合 成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的 合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入α_胺苯丙 酮（2)0.23mol，缓慢加入二乙胺（3)0.51-0.53mol，升高溶液温度至85-90°C，反应60- 90min，降低溶液温度至60-65°C，加入甲苯120ml，控制搅拌速度130-150rpm，搅拌60- 80min，过滤，滤液用草酸溶液洗涤，合并提取液，加入亚硫酸钾溶液，调节pH为8-9，用硝基 甲烷提取5-7次，降低溶液温度至5--9°C，析出晶体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在环己 烧中重结晶，得晶体2-二乙氨基-1-苯基丙酮(1);
[0005]其中，步骤（i)所述的甲苯质量分数为65-70%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分 数为 25-30%，
[0006] 步骤（i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为40-45%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量 分数为60-65% ,
[0007] 步骤（i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤（i)所述的乙腈质量 分数为75-80%，
[0008] 步骤(i)所述的环己烷质量分数为90-95%。
[0009] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0011] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0013] 一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法
[0014] 实例 1:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入α_胺苯丙酮 (2) 0.23mo1，缓慢加入二乙胺(3) 0.5lmo1，升高溶液温度至85°C，反应60min，降低溶液温度 至60°C，加入质量分数为65 %甲苯120ml，控制搅拌速度130rpm,搅拌60min，过滤，滤液用质 量分数为25 %草酸溶液洗涤，合并提取液，加入质量分数为40 %亚硫酸钾溶液，调节pH为8， 用质量分数为60%硝基甲烷提取5次，降低溶液温度至5°C，析出晶体，过滤，溴化钾溶液洗 涤，质量分数为75%乙腈洗涤，在质量分数为90%环己烷中重结晶，得晶体2-二乙氨基-1-苯基丙酮38.38g，收率81 %。
[0016] 实例2:
[0017] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入α-胺苯丙酮 (2)0.23mol，缓慢加入二乙胺(3)0.52mol，升高溶液温度至87°C，反应80min，降低溶液温度 至62°C，加入质量分数为67 %甲苯120ml，控制搅拌速度140rpm，搅拌70min，过滤，滤液用质 量分数为27 %草酸溶液洗涤，合并提取液，加入质量分数为42 %亚硫酸钾溶液，调节pH为8， 用硝基甲烷提取6次，降低溶液温度至7°C，析出晶体，过滤，硫酸钠溶液洗涤，质量分数为 78%乙腈洗涤，在质量分数为93%环己烷中重结晶，得晶体2-二乙氨基-1-苯基丙酮 40.27 8，收率85%。
[0018] 实例3:
[0019]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入α_胺苯丙酮 (2)0.23mol，缓慢加入二乙胺(3)0.53mol，升高溶液温度至90°C，反应90min，降低溶液温度 至65°C，加入质量分数为70 %甲苯120ml，控制搅拌速度150rpm,搅拌80min，过滤，滤液用质 量分数为30 %草酸溶液洗涤，合并提取液，加入质量分数为45 %亚硫酸钾溶液，调节pH为9， 用质量分数为65%硝基甲烷提取7次，降低溶液温度至9°C，析出晶体，过滤，溴化钾溶液洗 涤，质量分数为80%乙腈洗涤，在质量分数为95%环己烷中重结晶，得晶体2-二乙氨基-1-苯基丙酮43.12g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法，其特征在于，包 括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入胺苯丙酮 (2)0.23111〇1，缓慢加入二乙胺（3)0.51-0.53111〇1，升高溶液温度至85--90°(3，反应60- 90min，降低溶液温度至60-65°C，加入甲苯120ml，控制搅拌速度130-150rpm，搅拌60- 80min，过滤，滤液用草酸溶液洗涤，合并提取液，加入亚硫酸钾溶液，调节pH为8-9，用硝基 甲烷提取5-7次，降低溶液温度至5--9°C，析出晶体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在环己 烷中重结晶，得晶体2-二乙氨基-1-苯基丙酮（1);其中，步骤（i)所述的甲苯质量分数为 65-70%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数为25-30%，步骤（i)所述的亚硫酸钾溶液质 量分数为40-45%，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为60-65%。2. 根据权利要求1所述一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为75-80%。4. 根据权利要求1所述一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成 方法，其特征在于，步骤(i)所述的环己烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种盐酸安非拉酮药物中间体2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入α-胺苯丙酮0.23mol,缓慢加入二乙胺0.51-0.53mol,升高溶液温度至85-90℃，反应60-90min,降低溶液温度至60-65℃，加入甲苯120ml,控制搅拌速度130-150rpm,搅拌60-80min,过滤，滤液用草酸溶液洗涤，合并提取液，加入亚硫酸钾溶液，调节pH为8-9，用硝基甲烷提取5-7次，降低溶液温度至5-9℃，析出晶体，过滤，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，在环己烷中重结晶，得晶体2-二乙氨基-1-苯基丙酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C225/06, C07C221/00
【公开号】CN105461577
【申请号】CN201510989256
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月24日