一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及阿普斯特的新晶型，以及所述 新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 阿普斯特，英文名称为Apremilast，化学名称为S-(2_(l_(3-乙氧基_4_甲氧基苯 基）-2-甲磺酰基乙基）-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式为C22H24N207S，分子量为 460. 5,化学结构式如下所示：
[0004] 阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶（PHM)抑制剂，由塞尔基因（Celgene)公司开 发，用于治疗银屑病性关节炎。阿普斯特通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作 用。临床试验结果显示：16周内，有59 %接受阿普斯特治疗的患者得到了 50 %以上的症状 改善，而安慰剂组的数据只有17%，阿普斯特治疗组中有33%的患者得到了 75%的症状改 善，而安慰剂组的数据只有5%。
[0005] 专利文献W003080049A1公开了阿普斯特及其制备方法，具体地，实施例2制备得 到了阿普斯特，并提供了其i-NMR数据。该专利文献还公开了阿普斯特的水合物，但没有 提供有关其结构式、制备方法或表征数据的任何信息。
[0006] 专利文献W02009120167A1公开了阿普斯特的制备方法以及阿普斯特的A、B、C、D、 E、F、G七种晶型及其制备方法、药物组合物和用途，并公开了上述晶型的XRPD图、TGA图、 DSC图和DVS图；具体地，实施例2制备得到了阿普斯特，实施例5. 12. 3进行了上述晶型的 筛选研究。本发明人研究发现：晶型A、B、F为无水物，其中晶型B最稳定；虽然这些无水物 晶型比较稳定，不易受压力或溶剂的影响，但其制剂的可加工性较差，不适合粉末直压，易 出现粘冲、裂片、松片等异常情况，影响其在片剂中的应用；晶型C、D、E、G分别为阿普斯特 的甲苯溶剂化物、二氯甲烷溶剂化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物，含有一定量的有 机溶剂，特别是甲苯、二氯甲烷和乙腈属于具有一定毒性、应限制使用的第二类溶剂，不适 合临床应用。
[0007] 专利文献W02011063102A1公开了阿普斯特用于治疗结节病的方法及用量。
[0008] 专利文献W02013101810A1公开了含阿普斯特的药物组合物及剂型。
[0009] 因此，已知的阿普斯特的固态形式都存在一定的缺陷，开发具有更多优越性能的 阿普斯特的新晶型仍很必要。
【发明内容】
[0010] 针对现有技术的不足，本发明的目的是开发稳定性好、适合固体制剂应用的阿普 斯特的新晶型，以及其制备方法、其药物组合物和用途。
[0011] 根据本发明目的，本发明提供结构式如下所示的阿普斯特晶型1(为了方便，在本 发明中称其为"晶型I"）
[0013] 使用Cu-Κα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2Θ处具有特 征峰：7·5±0·2°、9·6±0·2°、11·3±0·2°、16·4±0·2°、17·7±0·2° 和 26·2±0·2°。
[0014]在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射 角 2Θ处具有特征峰：7·5±0·2°、9·6±0·2°、11·3±0·2°、14·0±0·2°、15·2±0·2°、 16·4±0·2°、17·7±0·2°、19·3±0·2°、21·4±0·2°、22·4±0·2°、26·2±0·2° 和 27·4±0·2°。
[0015]在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下 衍射角2Θ处具有特征峰及其相对强度：
[0018] 非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。
[0019] 所述晶型I的傅里叶红外光谱在波数为3369、3008、2981、2948、2840、1761、1696、 1615、1526、1269、1136、1026、752、654cm-l处具有特征峰。
[0020] 所述晶型I的差式扫描量热图（DSC)显示：在129°C~174°C之间包含一个脱 水吸热峰与一个熔融吸热峰，其中脱水温度为161±2°C(峰值），熔点为166±2°C(峰 值）。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图5所示的DSC图谱。相比专利文献 TO2009120167A1公开的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七种晶型的DSC图谱，本发明晶型I的 DSC图谱有明显的区别。
[0021] 所述晶型I的热重分析（TGA)图谱显示：在140°C~166°C之间有约2. 0%~3. 0% 的失重，约合每摩尔晶型I含有〇. 5摩尔水，说明晶型I为半水合物。非限制性地，所述晶 型I的一个典型实例具有如图6所示的TGA图谱，显示140°C~166°C之间有约2. 4%的失 重。相比专利文献W02009120167A1公开的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七种晶型的TGA图 谱，本发明晶型I的TGA图谱有明显的区别。TGA图谱显示晶型I的分解温度为259°C。
[0022] 相比已知的阿普斯特及其晶型，本发明的阿普斯特晶型I具有以下有益性质及应 用效果：
[0023] (1)本发明的阿普斯特晶型I具有较好的可压性，可用于粉末直压制备片剂，不易 出现粘冲、裂片、松片等异常情况，适合片剂应用；
[0024] (2)本发明的阿普斯特晶型I为半水合物，不含具有毒性的有机溶剂，可减少药物 不期望的毒性效应，更适合临床应用；
[0025] (3)本发明的阿普斯特晶型I在室温、相对湿度40% -80%条件下放置三个月，晶 型不变。说明本发明阿普斯特晶型I的稳定性好，能够更好地对抗在药物制造、储存、运输 等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降 低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。
[0026] 上述有益性质及应用效果表明，本发明的阿普斯特晶型I更适合作为药物制剂的 活性成分，在制剂、特别是片剂中的应用效果更好。
[0027] 根据本发明目的，本发明提供所述阿普斯特晶型I的制备方法，包括以下步骤：形 成阿普斯特在有机溶剂和水的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，之后将固体干燥， 得到所述阿普斯特晶型I，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮或其混合物，所述混合溶剂 中水的体积含量为〇. 1 %~5%，优选为0. 5%~2%。
[0028] 优选地，所述阿普斯特溶液的浓度为5~50mg/mL;更优选为40~50mg/mL。
[0029] 优选地，所述挥发的温度为10°C~50°C，更优选为室温。所述挥发可以采用本领 域的常规方法，例如将装有样品溶液的容器敞口挥发或加盖打孔挥发。
[0030] 优选地，所述干燥的温度为30°C~60°C，干燥的时间为5~24小时。所述干燥的 操作采用本领域的常规操作，如鼓风干燥、减压干燥等。减压干燥时优选压力小于〇.〇9Mpa。 干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
[0031] 本发明阿普斯特晶型I的制备方法中，起始原料阿普斯特可以是已知的阿普斯特 的化合物、其晶型或其无定型物，例如根据专利文献W003080049A1实施例2公开方法制备 得到的阿普斯特，或者根据专利文献W02009120167A1实施例5. 12. 3公开方法制备得到的 阿普斯特或其晶型A、B、C、D、E、F、G或其无定型物。上述文献通过引用其全文的方式并入 到本申请中。
[0032] 本发明的阿普斯特晶型I是纯的、单