甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及高胆固醇药物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，_(三氟甲基）[1，1，_联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲 磺酸盐（甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸洛美他派(Lomitapidemesylate)是由Aegerion公司开发的口服小分子微 粒体甘油三酯转运蛋白（MTP)抑制剂，2012年12月由美国Π)Α批准上市，商品名为Lojuxda， 用于治疗用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。其化学 名为N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，_(三氟甲基）[1，1，_联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下（I)所示。
[0004] 发明专利W02015121877描述了甲磺酸洛美他派无定形粉末的制备。由于无定型粉 末在药物制剂中可能存在稳定性方面的问题，在保存过程中会发生颜色变化，且易出现含 量下降，杂质增多的情况，导致长期稳定性不佳的问题。
[0005]文献《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中国医药工业杂志，2014,45(9)》将洛 美他派加至乙醇溶剂中，升温至60°C，缓慢滴加甲磺酸加热回流反应，冷却至室温，静置，析 出得白色固体甲磺酸洛美他派。我们多次重复以上方法得到白色固体，经XRD测试得到的图 谱无典型特征峰，该白色固体结构为无定型结构。
[0006] 文献《张旭阳，甲磺酸洛美他派的合成工艺改进『J』.合成化学，2015,23(5)445~ 448.》公开了一种方法，在三颈瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，搅拌下于室温反应， 减压蒸出溶剂得白色固体，m.p.129°C_138°C，纯度99.2% (HPLC)。我们多次重复了该实验 方法，无法析出晶体，采用降温至25°C~_15°C，静置或者搅拌1~15h的析晶方法，均不能析 出固体。采用成甲磺酸盐后直接减压旋蒸的方法得到粘稠状固体，不易洗涤。真空干燥得到 白色粉末，HPLC检测纯度为99%左右，XRD检测图谱与附图5峰形类似，该白色固体结构为无 定型结构。
[0007] -般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶 型在晶体结构、稳定性、可生产性和生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药 物的疗效以及可开发性。因此，药物晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义，本领 域亟需寻找纯度高、稳定性能好、溶解性能优良、适宜工业化生产的甲磺酸洛美他派新晶型 并开发其制备工艺。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制备方法。
[0009] 本
【发明内容】
详细描述如下：
[0010] 一种甲磺酸洛美他派的晶型I，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2Θ: 6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977 度、21.627度、21.877度的衍射峰，2Θ误差为±0.2度。
[0011]进一步地，甲磺酸洛美他派的晶型I包括如下特征衍射角（2Θ):6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、13.486度、14.019度、14.318度、16.157度、17.104度、17.703度、 17.977度、20.026度、21.627度、21.877度、22.102度、23.738度、25.163度的衍射峰，2Θ误差 为±0.2度。
[0012] 在一种方案中，甲磺酸洛美他派晶型I具有如下特征衍射角（2Θ)、晶面间距(d)和 相对强度（％)，
[0013] 表1
[0016] 甲磺酸洛美他派晶型I的DSC热分析图中，在129.07°C处开始熔解，138.55°C附近 有一个尖锐的吸热峰，熔点为129°C左右，所述的DSC升温速率10°C/min。
[0017]本发明还提供了甲磺酸洛美他派晶型I的制备方法，包含如下步骤：
[0018] (1)将洛美他派粗品加入乙酸异丙酯溶剂中溶解；
[0019] (2)加入甲磺酸搅拌；
[0020] (3)降温析出甲磺酸洛美他派晶体I;
[0021]其中洛美他派与乙酸异丙酯的质量比为1:7~15,优选1:10~12。
[0022]在一种方案中，洛美他派加入到乙酸异丙酯中，加热50°C以上溶清。加入甲磺酸搅 拌反应约1~2h，降温至0-5°C冷却析晶2-3h得到甲磺酸洛美他派晶型I。
[0023]本发明还提供了一种甲磺酸洛美他派的晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有 包括在衍射角2Θ:7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、 16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、 23.103度，2Θ误差为±0.2度。
[0024]进一步地，甲磺酸洛美他派的晶型II包括如下特征衍射角（2Θ): 7.108度、8.750 度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、14.836度、15.927度、16.419度、17.049度、 17.396度、18.883度、19.963度、20.514度、20.865度、21.266度、21.821 度、22.519度、 23 · 103度、23 · 520度、24 · 192度、26 · 924 的衍射峰，2Θ误差为 ± 0 · 2度。
[0025]在一种方案中，甲磺酸洛美他派晶型II具有如下特征衍射角（2Θ)、晶面间距(d)和 相对强度（％)，
[0026]表2
[0028] 甲磺酸洛美他派晶型11的DSC热分析图中，在203.34°C处开始熔解，205.95°C附近 有一个尖锐的吸热峰，熔点为203°C左右，所述的DSC升温速率10°C/min。
[0029]本发明还提供了甲磺酸洛美他派晶型II的制备方法，包含如下步骤：
[0030] (1)将甲磺酸洛美他派粗品加入甲苯溶剂中加热搅拌至溶解；
[0031] (2)降温至10°C以下，搅拌析出固体，后处理得到甲磺酸洛美他派晶型II固体。 [0032]进一步地，洛美他派与甲苯的质量比为1:10~15，析晶温度0~10为°(3。
[0033]经高效液相色谱方法(HPLC)测定甲磺酸洛美他晶型I和甲磺酸洛美他晶型II的纯 度均为99.8%以上，最大单一杂质小于0.1%，该方法制备的甲磺酸洛美他派晶型纯度高， 有利于尚纯度药品的制备。
[0034]采用加速试验对本发明制备的甲磺酸洛美他派晶体I和II进行稳定性研究，发现 该晶型具有优良的化学稳定性，晶型在经过高温高湿环境加速试验保持不变，具有较好的 储存和加工稳定性。
[0035]采用气相色谱法检测（中国药典2015版四部通则0861)，所得晶型I中含乙酸异丙 酯溶剂残留不超过0.012%、所得晶型II中甲苯不超过0.021%，溶剂残留符合药用要求。 [0036]洛美他派的粗品制备参考文献US5712279A的方法制得。
[0037]对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的 d值误差一般在±2%之内，大部分误差不会超过±2%，相对强度误差可能较大，但变化趋 势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需 依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定 本发明的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2Θ时，所得的值应理解为 在该值的± 1. 〇度的范围内，较好是在该值的±〇. 2度的范围内，所述粉末X-射线衍射图是 用CuKa射线得到的图谱。DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0°C度的 范围内，较好是在该值的± 1°C的范围内。
[0038]术语"多晶型化合物"是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合 物的水合物（例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物（例如：除水以外的其它结合溶 剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶 型是固体药物中普遍存在的现象。
[0039]术语"粉末X-射线衍射图谱"（简称XRD)是指实验观测到的衍