苯亚甲基四氢吡啶衍生物的治疗用图
【技术领域】
[0001] 本申请属于药物技术领域，具体是涉及黄连素衍生物的抗糖尿病、降血脂、降低胆 固醇及心血管疾病的用途，尤其是指抗糖尿病的用途。
【背景技术】
[0002] 原小檗碱类化合物是生物碱中的一个重要组成部分，种类多，分布广，具有多种药 理活性。其中，最为熟知且最为广泛的来源是来自于传统中药黄连等植物。原小檗碱类化 合物都具有二苯并[a，g]喹嗪母核，并含有并和的异喹啉环的结构，可以认为是由苯甲基 四氢异喹啉衍生而来的。
[0003]来自于植物(例如黄连/黄柏）提取并分离的原小檗碱化合物中多达数十种，这些 化合物大多被证明具有药理活性或多种药理活性。
[0004] 经过文献研究和初步实现研究，我们就研究的目标定格在黄连素及其衍生物上。 黄连素（berberine，BR，又名小檗碱）的应用形式主要为盐酸小檗碱。盐酸小檗碱(结构式 如下所示)。
[0005]黄连素为毛茛科黄连属植物黄连、黄柏、三棵针等植物根茎中提取的主要成分，属 异喹啉类生物碱，其化学组成有分子型和离子型，常用其盐酸盐和硫酸盐。它广泛地分布在 小檗科、防己科、芸香科、毛茛科及鼠李科等6科10属的多种植物体内。小檗碱作为抗菌药 在临床上已应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗菌药物，对多种革兰氏阳性、阴性菌以及 真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫具有抑制杀灭作用，是最收到关注的用途。随着对小檗碱研究 的不断深入发现其还有抗心律失常、改善充血性心力衰竭、降血糖、降血脂、抗血小板等药 理作用，其药理活性及构效关系也得到了进一步的研究，主要包括抗菌、抗炎、抗疟、抗肿瘤 等方面。关于黄连素的药理作用及用途，可见各类关于黄连素的综述类文章和研究类型的 文章。
[0006] 然而，随着各类化学来源的抗生素的发展及巨大优势，使得黄连素作为抗菌药物 的用途已经不再受到重视。我们在前期的实验研究过程中已经主要这个问题，并将研究目 光放在黄连素的其他用途上。经过初步的研究发现，黄连素的降低血糖作用及可能在治疗 代谢性相关疾病是主导的用途，并为此希望开发相关的药物。实际上，关于黄连素的降血糖 及相关用途，中国传统中药有着悠久的药用历史，在多种传统的"消渴"方剂中均含有黄连 或黄柏，黄连和黄柏中的主要化学成分为小檗碱类生物碱，其中小檗碱作为传统的抗菌药 已在临床上使用多年，亦有将小檗碱用于治疗II型糖尿病的报导。
[0007] 事与愿违的是，发现和证实黄连素的降血糖药理活性是容易的，但如何进行实际 应用却显得困难非常巨大。举例来说，小檗碱的抗菌活性会成为其降血糖的严重副作用。如 果作为药物，在糖尿病患者长期用药的过程中会出现菌群失调相关的各种副作用。其次，黄 连素还存在其他诸多问题，例如，注射给药不方便且不安全；口服给药生物利用度很低，甚 至难以在体内检测到原形等问题。
[0008] 为此，以我国为主的科学家在近20年来开展了大量结构改造的工作，具体是，对 黄连素的A、B、C、D环及其取代基进行各种结构改造。例如，打开亚甲二氧基取代基的醚键 (亚甲二氧基)，对A-D环上的各种取代基团进行改变或替换，氢化A-D环、改进7、8位 取代基等等。这些结构改造取得了一些研究进展，但均属于传统的结构改造方式，经过我们 前期的研究发现，这些结构改造的方式往往会导致黄连素类化合物活性的丧失、副作用不 减少甚至出现新的严重副作用。更准确地说，截至目前，没有一个与黄连素直接相关的化 合物被开发成或正在进入临床前/临床研究的化学药物。因此，有关黄连素的现有研究面 临了巨大的挑战。在此背景下，我们通过研究和实验后提出了本发明，并希望能有效地在 黄连素的基础上开发成有效的化学药物。
[0009] 技术问题 本发明是克服黄连素作为药物存在的问题，具体是克服黄连素肠道生物利用率低、黄 连素在肠道导致菌群失调等副作用，从而提供一种在体内转化为黄连素发挥药理功效的药 物组合物及其制药用途，代谢的产物具有与黄连素相同的药理活性。
【发明内容】
[0010] 本发明提供一种式I和/或构造异构体式II所示的化合物以及他们在药学上可 接受的盐，其特征在于，
式π; 其中，Rl、R2独立地选自为氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基；或者 地R1 与R2 -起形成 5-6 元环，S卩-R1-R2-取代基成为-0-CH2-0-、-CH2-CH2-0-、-0-CH2-CH 2_、-0-CH2-CH2-0-、-CH2-CH2-CH2-0-或-0-CH2-CH2-CH2-; R5、R6独立地选自为氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基；或者地R5 与R6 -起形成 5-6 元环，S卩-R1-R2-取代基成为-0-CH2-0-、-CH2-CH2-0-、-0-CH2-CH2-、-0 -CH2-CH2-0-、-CH2-CH2-CH2-0-或-0-CH2-CH2-CH2-; R3、R7、R8独立地选自为氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氨基； R4为-0H或-00CR9,且R9为C1-C3的烷基。
[0011] 根据式I和/或构造异构体式II所示的化合物以及他们在药学上可接受的盐，其 存在构象异构体和/或构型异构体。
[0012] 根据式I和/或构造异构体式II所示的化合物以及他们在药学上可接受的盐，所 述的式I化合物为如下的优选具体化合物，并存在与之对应的式Π化合物的具体化合物或 他们的混合物，
[0013] -种口服药物组合物，其包含式I和/或构造异构体式II所示的化合物以及他们 在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的口服剂型的辅料。
[0014] 式I和/或构造异构体式II所示的化合物以及他们在药学上可接受的盐、药物组 合物在制备预防/治疗糖尿病、高血脂、高胆固醇、代谢综合症及心血管疾病的用途。优选 II型糖尿病。
[0015] 所述的化合物以及他们在药学上可接受的盐进一步与药学上可接受的辅料混合。
[0016] 值得注意的是，所述化合物均具有如下基本结构的通式，这是本发明所有化合物 的共同点，是化合物具有黄连素及其类似季胺化合物药理活性的原因和基础：
[0017] 其中，R4为-0H或-00CR9,且R9为C1-C3的烷基；所述的式I和式II为互变异 构体，这类似于本领域屈他维林结构的方式。该基本结构在体内会转化为如下基本药效基 团：
[0018] 制备方法 本发明参考了专利文献201110141822. 8 (CN102796096A20121128)的合成原理、步 骤和工艺条件，并根据本申请化合物的需要，将如下步骤（1) 一（ 3)适当组合或调整得到如 下本发明的合成方法。合成方法包括（1) 一（3)的三个部分。
[0019] (1)基本结构的合成方法
操作步骤和条件：a将化合物1和2混合，高温或回流状态下进行氨解，得到酰胺化合 物3 ;b将化合物3在溶剂中，进行羟基进行乙酰化保护，得到化合物4 ;c将化合物4在氯 仿、P0C13 / 80°C条件下，进行西勒一纳皮斯基反应，得到环合的化合物5;d将化合物5在 碱性环境下，去乙酰保护基团，得到目标化合物6。
[0020] (2)带有取代基团Rl、R2、R3的化合物1的制备路线
操作步骤和条件：Aa醋酸、硝基甲烷、醋酸铵、80°C;Ab氢化铝锂、无 水四氢呋喃、回流；Ac甲酸铵、无水甲醇、钯碳、氢气、室温。
[0021] (3)带有取代基团R4-R8的化合物2的制备路线
其中，R9'为C1-C4烷基，R5'为C1-C4烷基或苄基，R6'为C1-C4烷基或苄基； 操作步骤和条件：Ba室温、醋酸、液溴；Bb烷化试剂/苄基化试剂、溶剂、 有机碱/无机碱；Be含铜或铜离子的催化剂、碱性条件、水、反应温度90°C-150°C、pH值1-3 ;Bd苯硼酸、甲苯、多聚甲醛、水；Be溶剂、烷化试剂/