一种制备沃替西汀的新工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备沃替西汀的新工艺。
【背景技术】
[0002] 沃替西汀化学名为1-[2-(2,4_二甲基苯基)巯基]苯基]-哌嗪，是5-羟色胺转运蛋 白抑制剂，并对其受体进行活性调节，由灵北和武田联合开发，2013年9月获美国FDA批准上 市，商品名Brintel1ix，临床用于治疗重度抑郁症和广泛焦虑症。
[0003] 目前原研公司公开了该化合物的制备方法(W02007144005，CN101472906)，该化 合物有三种合成方法，反应路线如下： 方法1:
该反应过程有三步，其中两步反应均用到钯源，成本相对较高，不适于工业化生产。
[0004] 方法 2:
反应过程为一锅法，反应过程比较简单，但是反应过程无法有效控制，可能发生很多副 反应，产品质量较难控制 方法3:
该反应为两步，虽然反应过程比较简单、操作也相对容易，但是反应过程用到钯贵金属 催化剂，不适合工业化生产，且该专利已授权进入，需考虑专利规避问题。
【发明内容】
[0005]为了解决现有制备方法所存在的问题，本发明公开了制备沃替西汀的新工艺，该 方法避免了使用贵金属催化剂，原料价廉易得，反应条件温和，利于工业化生产。
[0006] 具体内容如下： 将邻溴苯硫酚与N-甲基哌嗪加入到甲苯溶剂中，加入碳酸钾，加热至100~120°C回流， 反映过夜，邻溴苯硫酚和N-甲基哌嗪发生卤代反应，待反应结束后，停止加热，冷却至室温。 后处理得中间体1。其中反应温度优选120°C。
[0007] 将中间体1与2，4-二甲基碘苯加入到甲苯溶剂中，氮气保护下，加入Pddba2和rac-BINAP。加入NaOBut。加热至100~120°C回流，反应过夜。待反应结束后，后处理得中间体2。其 中反应温度优选l〇〇°C。
[0008]将中间体2溶于非质子溶剂中，加入一定量的氯甲酸苯酯，室温搅拌4_18h，待反应 结束后。冷却至室温，加入水分出有机相，水相用甲苯萃取三次，合并有机相得到油状物，减 压蒸馏得到中间体3。其中非质子溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧六环，优选四氢呋喃。氯甲 酸苯酯加入量为中间体2摩尔数的1-3倍。
[0009] 将中间体3溶于非质子溶剂中，加入碳酸钾，搅拌加热，反应l-24h，优选反应8h;待 反应结束后。冷却至室温，后处理得到沃替西汀。其中非质子溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧 六环，优选丙酮。
[0010] 其工艺流程如下：
具体实施实例 以下的实例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
[0011] 实施实例1: 将邻溴苯硫酸(4.78,251111]1〇1)和1'|-甲基哌嗪(2.58,251111]1〇1)溶于6〇1111甲苯溶剂中，加热 至120°C，反应过夜，邻溴苯硫酚和N-甲基哌嗪发生卤代反应，待反应结束后，停止加热，冷 却至室温。加入50ml水，过滤分离出水相，有机相用饱和食盐水和清水洗涤，合并水相用甲 苯萃取。减压脱除甲苯，得中间体1，产品4.4g，收率85%。
[0012] 实施实例2: 将中间体1(4.28,2〇1111]1〇1)溶于4〇1111甲苯中，加入2,4-二甲基碘苯(4.68,20_31)，加入 加入Pddba2,rac-BINAP和NaOBf。加热回流至100 °C，反应过夜。反应结束后，停止加热，冷 却至室温。加入水，过滤分离出水相，有机相用盐水和清水洗涤，合并水相用甲苯萃取。减压 脱除甲苯，得中间体2。产品5.4g，收率87%。
[0013] 实施实例3: 将中间体2(3.lg，lOmmol)和氯甲酸苯酯（1.6g，lOmmol)中，溶于30mL四氢咲喃中，室 温搅拌4h，待反应结束后。冷却至室温，反应液加入到200mL水中，室温下搅拌2小时，过 滤，水洗至中性，干燥得产品3.8g，产率91%。
[0014] 实施实例4: 将中间体3(4.2g，lOmmol)溶于丙酮20mL中，加入碳酸钾，搅拌加热，反应8h，待反应结 束后。冷却至室温，反应液加入到200mL水中，室温下搅拌2小时，过滤，水洗至中性，得 产物2.8g，收率94%。
【主权项】
1. 一种制备沃替西汀的新工艺，其工艺路线如下： (1) 将邻溴苯硫酚和N-甲基哌嗪溶于甲苯溶剂中，加入碳酸钾，加热反应过夜，待反应 结束后，停止加热，冷却至室温，后处理得中间体1; (2) 将中间体1与2，4-二甲基碘苯加入到甲苯溶剂中，氮气保护下，加入Pddba2和rac-BINAP，加入NaOBut，加热回流，反应过夜，待反应结束后，后处理得中间体2; (3) 将中间体2溶于非质子溶剂中，加入一定量的氯甲酸苯酯，室温搅拌4-18h，待反应 结束后，冷却至室温，加入水分出有机相，水相用甲苯萃取三次，合并有机相得到油状物，减 压蒸馏得到中间体3; (4) 将中间体3溶于非质子溶剂中，加入碳酸钾，搅拌加热，反应l-24h，待反应结束后， 冷却至室温，后处理得到沃替西汀。2. 如权利要求1所述方法，步骤（1)其特征在于:将邻溴苯硫酚与N-甲基哌嗪加入到甲 苯溶剂中，加入碳酸钾，加热至100~120°C回流;其中优选反应温度为120°C。3. 如权利要求1所述方法，步骤(2)其特征在于:将中间体1与2,4_二甲基碘苯加入到甲 苯溶剂中，氮气保护下，加入Pddba 2和rac-BINAP，加入NaOBu*，加热至100~120°C回流；其中 优选反应温度为l〇〇°C。4. 如权利要求1所述方法，步骤(3)其特征在于:将中间体2溶于非质子溶剂中，其中非 质子溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧六环，优选四氢呋喃。5. 如权利要求1、4所述方法，其特征在于，氯甲酸苯酯加入量为中间体2摩尔数的1-3 倍。6. 如权利要求1所述方法，步骤(4)其特征在于:将中间体3溶于非质子溶剂中，其中非 质子溶剂选自丙酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种，优选丙酮。7.如权利要求1、6所述方法，其特征在于反应时间为l-24h，优选8h。
【专利摘要】本发明公开了一种制备沃替西汀的新工艺。该工艺先以邻卤代苯磺酸和间二甲苯为原料，以甲基磺酸和五氧化二磷为缩合剂发生脱水缩合生成卤代二芳基砜。将卤代二芳基砜与哌嗪在非质子溶剂中发生取代反应生成哌嗪环取代的二芳基砜，哌嗪环取代的二芳基砜在非质子溶剂中被六氯乙硅烷还原，得到较高收率的产品。该方法原料价廉易得，避免使用贵金属催化剂及残留钯的处理，操作方法简单，反应条件温和，后处理简便，具有潜在的应用价值。
【IPC分类】C07D295/096
【公开号】CN105461656
【申请号】CN201510761975
【发明人】闫起强, 赵国磊
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年11月11日