一种抗hiv药物中间体的手性环氧化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化学合成领域，具体涉及抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 据报道，自从发现人类免疫缺陷病毒（HIV)是获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的诱 因后，越来越多的相关研究集中于抗病毒治疗。因此，抗病毒药物的需求量显增，其中，手性 环氧化合物的合成亦备受本领域技术人员关注。据知，手性环氧化合物在现代有机合成、手 性药物合成等领域正发挥着越来越重要的作用，其主要原因是：若干手性环氧化合物本身 具有重要的生理活性，而通过手性环氧化合物可完成诸多化学转化，从而可合成出若干具 有生理活性的手性化合物。
[0003]目前的相关研究有：《OrganicProcess&Development2002, 6, 323-328》，其中公开 了HIV蛋白酶抑制剂BMS-232632的合成方法；《J.Org.Chem. 1994, 59, 3656-3664》其中描 述了HIV蛋白酶抑制剂R〇31-8959的大规模合成的研究，等。但是现有的合成方法皆因成 本较高，或工艺较复杂等较难以实际操作。鉴于现状，本申请的发明人拟提供一种新的手性 环氧化合物的合成方法，以供目前急需。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种新的手性环氧化合物的合成方 法，具体涉及一种抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方法。本发明提出了专有配 体进行手性环氧化合物的合成，并取得显著效果，手性环氧化合物的合成成本与现有工艺 相比明显降低。
[0005] 具体而言，本发明的一种抗HIV药物中间体的手性环氧化合物的制备方法，其特 征在于，按下述合成路线，由商业上廉价的L-苯丙氨酸合成抗HIV药物中间体的手性环氧 化合物，包括以下步骤：
[0006]
[0007] (1)在NaOH和THF存在下，式II化合物与二碳酸二叔丁酯反应生成式III化合物，
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[0009](2)在CH3N2和HX存在下，式III化合物与式IV化合物、式V化合物反应生成式VI化 合物，
[0010]
[0011] 其中，HX表示卤化物，包括HCl、HBr、HI等；
[0012] (3)在MTBE和H20存在下，式VI化合物与NaBH4生成式W化合物，
[0013]
[0014] (4)在碱存在下，式W化合物生成式I化合物
[0015]
[0016] 本发明所述步骤⑴中，式II化合物与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1~1:1. 2， 优选为1:1. 1 ;式Π化合物与NaOH的摩尔比为1:2~1:2. 4,优选为1:2. 2 ;式II化合物 与THF的用量比为lg式II化合物/3mLTHF~lg式II化合物/7mLTHF，优选为lg式II 化合物/5mLTHF;反应时间为2~10小时，优选为4~7小时；反应温度为10°C~100°C， 优选为20°C~50°C;
[0017] 本发明所述步骤⑵中，式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0. 9~1:1. 2,优 选为1:1 ;式II化合物与式V化合物的摩尔比为1:0. 9~1:1. 2,优选为1:1 ;式II化合物 与CH3N2的用量为lg式II化合物/3mLCH3N2~lg式II化合物/7mLCH3N2，优选为lg式 II化合物/5mLCH3N2 ;反应时间为1~20小时，优选为2~12小时；反应温度为-40°C~ 40°C，优选为-28°C~20°C;
[0018] 本发明所述步骤⑶中，式VI化合物与NaBH4的摩尔比为1:1~1:5,优选为 1:2. 5 ;式VI化合物与MTBE的用量为lg式II化合物/lOmLMTBE~lg式II化合物/30mL MTBE，优选为lg式II化合物/22mLMTBE;式VI化合物与水的用量为lg式II化合物/lmL 水~lg式Π化合物/3mL7jC，优选为lg式Π化合物/2mL水；反应时间为10~30小时， 优选为15~20小时；反应温度为-10°C~30°C，优选为0°C~20°C;
[0019] 本发明所述步骤（4)中，所述碱优选为氢氧化钾；式W化合物与碱的摩尔比为 1:0. 8~1:1，优选为1:0. 9;反应时间为2~6小时，优选为3小时。
[0020] 本发明的方法，采用专有配体进行手性环氧化合物的合成，所用的合成抗HIV药 物中间体L-苯丙氨酸廉价，易得，合成方法简单易行，手性环氧化合物产率高，手性环氧化 合物的合成成本与现有工艺相比明显降低。
【具体实施方式】
[0021] 下面以具体实施例进一步说明本发明。
[0022] 实施例1 :制备B0C-L-苯丙氨酸（式III化合物）
[0023]
[0024] 向3L三口瓶中加入水1060mL，冰浴下，加入NaOH固体106g，搅拌，温度Tmax= 52°C，待温度降至30°C以下时，加入L-苯丙氨酸（式II化合物）198. 4g，加入THF1056mL，当 T= 22°C时，滴加BoC20289g，22min滴定，此时内温37°C，室温下反应过夜，体系产生大量白 色固体；
[0025] 次日取样TLC，原料已反应完毕，减压（45°C)除去THF，剩余水相呈乳白色，向其 中加入HCL调节pH= 1，用CH2CL2(1+1)萃取2次，TLC水相无产品，有机相用brine500mL 洗涤一次，硫酸钠干燥。旋干有机相，得332g油状液体，将油状液体中加入1. 2L正己烷，加 入回流至溶清，回流5min后置于室温下搅拌，过滤，晾干得式III化合物311. 58g，HPLC纯度 99. 44%，产率 98. 5%。
[0026] 实施例2 :制备Boc-L-苯丙氨酸的氯代酮化合物（一种式VI化合物）
[0027]
[0028] 向1L三口瓶中加入式III化合物66. 3g，THF500mL，降温至-25°C，向三口瓶中滴加 式IV化合物29. 15g，搅拌30分钟。滴加式V化合物27. 18g，反应92分钟，保温-25到-28°C， 滴加过程中产生大量白色固体。在_5°C下快速过滤，滤饼用THF(50+50)mL洗涤两次，滤液 转移至2L三口瓶中，降温在0°C左右，氮气置换三次，向体系滴加CH3N2370mL，反应90分钟， 温度维持在〇°C左右，体系由无色变为黄绿色，向体系中加入HC1400mL反应过夜（室温）；
[0029] 次日分液，收集有机相，水相用MTBE(200+200)mL萃取2次至水相TLC无产品，有 机相用饱和NaHC03与饱和NaCl分别洗涤一次，无水Na2S04干燥；
[0030] 旋干有机相得695g白色固体VI。将以上固体溶于650mL石油醚，加热回流直至溶 清，之后降温置于冰箱冷藏。2小时后过滤，晾干得55. 6g白色固体，产率74%，HPLC94%。
[0031] 实施例3 :制备Boc-L-苯丙氨酸的氯代酮化合物（一种式VI化合物）
[0032]
[0033] 向1L三口瓶中加入式III化合物70. 4g，THF530mL，降温至-28°C以下，向三口瓶中 滴加式IV化合物30g，滴毕搅拌30分钟，滴加式V化合物27. 5g，反应85分