嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的芳胺嘧啶或三嗪 类衍生物及其制备方法，所述芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有有效的酪氨酸激酶抑制作用，具 有制备用于治疗或辅助治疗哺乳动物（包括人）的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪 氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移的药物方面的用途。
【背景技术】
[0002] WHO发布的全球癌症报告（2014)中指出，2012年全球死于癌症的人数达820万。 由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和 死亡率呈上升趋势。据WHO的报告预测，全球癌症新增病例将由2012年的1400万人，逐年 递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。
[0003] 以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途 径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入， 针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域， 而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著 的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶（Proteintyrosinekinases，PTK)信号通路与肿瘤 细胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切关系（LiSun，etal.，DrugDiscovToday，2000, 5， 344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断蛋白酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗 (FabbroD.，etal.，CurrOpinPharmacol，2002,2,374-381);也可用于治疗白血病、多发 性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0004] 近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转 导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性 较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于肿瘤的临床治疗，主要为蛋 白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4-(取代苯氨基）喹唑啉结构类型的化合物开发 的比较成熟，如针对EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替 尼等。此外，专利申请W096/33977、W097/30035、W098/13354、W0 00/55141、W002/41882、 TO03/82290和EP837063等公开了在4-位上携带苯氨基取代和在6-和/或7-位上携带取 代基的某些喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶活性。
[0005] 然而随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，第二代针对EGFR家族靶点的不可逆 抑制剂应运而生。不可逆抑制剂有许多优点，如与ATP结合位点共价键结合，因此结合牢 固，不需要维持较高的细胞内药物浓度，可以降低用药量，延长给药时间，降低耐药性等。目 前已经处于临床III期的不可逆抑制剂有HKI-272、Dacomitinib和afatinib。作为第二 代针对EGFR靶点的不可逆抑制剂中的优良品种，afatinib目前已经上市。然而第二代不 可逆抑制剂尽管临床前研究显示良好的抗耐药肿瘤效果，但临床对耐药肿瘤并没有显示明 显疗效。究其原因在于对野生型EGFR的过强抑制引起的毒性反应限制了其临床用药剂量， 达不到体内对耐药肿瘤的有效暴露量。第三代选择性不可逆抑制剂如C0-1686、AZD-9291 等具有对突变激活EGFR及EGFR-T790M具有较高抑制活性，而对野生型EGFR较弱的特点， 以良好的安全性在临床研究中表现突出，针对耐药非小细胞肺癌目前在后期临床研究中。
[0006] 小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了 一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激 酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑 制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物，或者发现一些强大的 或针对变异激酶仍然有效的抑制剂如不可逆抑制剂等。因此开发新的改进的或更高效的酪 氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用 的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明人通过深入研究意外地发现，具有式I结构的芳胺嘧啶或三嗪衍生物具有 有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为，且体外研究显 示，本发明化合物对H1975肿瘤细胞（EGFR-T-790突变耐药肿瘤）具有显著的抑制作用，而 对EGFR-wt抑制作用较弱，显示出较好的选择性。考虑到这类化合物可以降低因EGFR-wt 靶点过度抑制而引起的毒副作用（如皮肤痤疮、腹泻等），能够更适合于用于肿瘤治疗。本 发明基于此发现而得以完成。
[0008] 本发明第一方面提供式I所示化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物：
[0009]
[0010] 其中，札选自氢、Ci4烷基、卤代的Ci4烷基、Ci4杂环烷基、卤素，优选氢、甲基、乙 基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、 氟、氯、溴，更优选甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，最优选甲基、乙基、二氟甲基；
[0011] 私选自氢、c13烷基、卤代的c13烷基、卤素，优选氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、 三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、溴，更优选氢、甲基、氟、氯，最优选氢、氟；
[0012] R3选自四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-2-基氧基、-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3) CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4_ 甲基哌嗪 _1_ 基、4_(二甲胺基）哌啶 _1_ 基、 2_(环丙基（2-(二甲胺基）乙基）胺基、2-((2-(氮杂环乙基-1-基）乙基）（甲基）胺 基，优选-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、4-甲基哌 嗪-1-基，更优选-N(ch3)ch2ch2-nh-ch3、-N(ch3)ch2ch2-n(CH3) 2;
[0013] X选自CH、C-CH3、N，优选CH、N，更优选CH;
[0014] Y选自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CC13,优选N、CH，C-Cl、C-CF3,更 优选CH，C-C1、C-CF3;
[0015] 馬选自甲基、乙基、甲氧乙基，优选甲基、乙基，更优选甲基；
[0016] 且当&为甲基时4不为01，或者￥不为01、(：-(：1、(：-013，或者1? 2不为氢；优选地， 当札为甲基时，X选自C-CH3、N，或者Y选自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CC13，或者R2为氟。
[0017]在本发明的一个技术方案中，Ri选自氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、 二氯甲基、三氯甲基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、氟、氯、溴，更优选甲基、乙基、二氟 甲基、三氟甲基，最优选甲基、乙基、二氟甲基；
[0018] R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟、氯、 溴，更优选氢、甲基、氟、氯，最优选氢、氟；
[0019] R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH2N(Boc)CH3、 4-甲基哌嗪-1 -基，更优选-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3) 2;
[0020] X选自CH、C-CH3、N，优选CH、N，更优选CH;
[0021] Y选自N、CH、C-Cl、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CH3、C-CC13,优选N、CH、C-Cl、C-CF3,更 优选ch、c-ci、c-cf3;
[0022] 馬选自甲基、乙基、甲氧乙基，优选甲基、乙基，更优选甲基；
[0023] 且当&为甲基时4不为01，或者￥不为01、(：-(：1、(：-013，或者1? 2不为氢；优选地， 当札为甲基时，X选自C-CH3、N，或者Y选自N、C-F、C-CF3、C-CHF2、C-CC13，或者R2为氟。
[0024] 在本发明的另一个技术方案中，&选自甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基，优选甲 基、乙基、二氟甲基；
[0025] R2选自氢、甲基、氟、氯，最优选氢、氟；
[0026] R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3) 2、4-甲基哌嗪-1-基；
[0027] X选自CH、N，优选CH;
[0028] Y选自N、CH，C-C1、C_CF3,优选CH、C-C1、C-CF3;
[0029] 馬选自甲基、乙基，优选甲基；
[0030] 且当札为甲基时，X不为CH，或者Y不为CH、C-C1，或者R2不为氢；优选地，当R1 为甲基时，X为N，或者Y选自N、C-CF3，或者R2为氟。
[0031] 在本发明的一个更优选的技术方案中，&选自甲基、乙基、二氟甲基；
[0032] R2选自氢、氟；
[0033] R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH_CH3、-N(CH3)CH2CH2_N(CH3) 2;
[0034] X选自CH、N，优选CH;
[0035] Y选自N、CH、C-Cl、C_CF3,优选CH、C-Cl、C-CF3;
[0036] R7选自甲基；
[0037] 且当札为甲基时，X为N，或者Y选自N、C_CF3,或者R2为氟。
[0038] 在本发明的一个最优选的技术方案中，札选自甲基、乙基、二氟甲基；
[0039] R2选自氢、氟；
[0040] R3选自-N(CH3)CH2CH2-NH-CH3、-N(CH3)CH2CH2-N(CH3) 2;
[0041] X为CH;
[0042] Y选自CH、C-Cl、C-CF3;
[0043] R7选自甲基；
[0044] 且当札为甲基时，Y为C_CF3,或者R2为氟。
[0045] 在本发明第一方面中，所述卤素或卤原子选自氟、氯或溴，在一个实施方案中优选 氟；所述的烷基是指碳原子之间、以及碳原子与氢原子之间均以单键相连的烃基，其包括直 链烷基、支链烷基、环烷基；优选Ci6或者ci4的烷基，具体地，所述的直链或支链烷基选自 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；所述卤代烷烃是指被一个或多个卤 原子取代的烷基，卤代烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基；所述环烷 基是指具有环状结构的烷基，优选C3 7、C4 6或C3 5的环烷基，环烷基的实例包括环丙基、环 丁基、环戊基、环己基；所述杂环烷基是指环状碳架结构中的碳原子被1-2个杂原子取代的 环烷基，其杂原子可以选自N、0、S，杂环烷基的实例包括氮杂环乙基、四氢噻吩基、四氢呋 喃基、四氢吡咯基、六氢吡啶基、哌啶基；所述四氢呋喃-3-基包括（S)-四氢呋喃-3-基、 (R)-四氢呋喃-3-基；所述四氢呋喃-3-基氧基包括（S)-四氢呋喃-3-基氧基、（R)-四氢 咲喃-3-基氧基；所述"Boc"是指叔丁氧基羰基（英文全称为：t-Butyloxycarbonyl)。
[0046] 根据本发明第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学 上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸 盐，或者这些盐的溶剂合物（例如水合物）。
[0047] 根据本发明第一方面所述的式I化合物，其选自如下化合物：
[0048] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基） 嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0049] N-(4-甲氧基-2-(甲基（2_(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0050] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0051] N-(4-乙氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0052] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基 胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0053] N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0054] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-二氟甲氧基-4- (4- (1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟 甲基）_嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0055] N-(4-二氟甲氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0056] 2-((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲 基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0057] N-(4-乙氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0058] 2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0059] N-(4-甲氧基-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 唑-3-基）-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0060] 2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-5_甲氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0061] N- (5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基-2-(甲 基（2_(甲胺基）乙基）胺基）_苯基）丙烯酰胺；
[0062] 2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-5-乙氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0063] N- (5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-4-乙氧基-2-(甲 基（2_(甲胺基）乙基）胺基）_苯基）丙烯酰胺；
[0064] 2- ((2-丙烯酰胺基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-5_(二氟甲氧基）苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0065] N- (4-(二氟甲氧基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺 基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺；
[0066] 2- ((2-丙烯酰胺基-5-乙氧基-4- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基胺基）_苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0067] N- (4-乙氧基-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺；
[0068] 2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-4-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-(三 氟甲基）嘧啶-2-基胺基）_苯基）（甲基）胺基）乙基（甲基）胺基甲酸叔丁酯；
[0069] N- (4-甲氧基-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-5-三氟甲基-嘧啶-2-基 胺基）-2-(甲基（2-(甲胺基）乙基）胺基）-苯基）丙烯酰胺；
[0070] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0071 ]N- (2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0072] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0073] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）啼啶-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0074] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_异丙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0075] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 唑-3-基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0076] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0077] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0078] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0079] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基- 1H-吲唑-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0080] N- (5- (5-氯-4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2- ((2-(二 甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基苯基）-丙烯酰胺；
[0081 ]N- (5- (5-氯-4- (5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-嘧啶-2-基胺基）-2- ((2-(二 甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基苯基）-丙烯酰胺；
[0082] N-(4-甲氧基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-2-(四氢呋 喃-3-基氧基）苯基）丙稀酰胺；
[0083] N- (4-(二氟甲氧基）-2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）啼啶-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0084] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-1，3, 5-二嗪_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0085] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0086] N-(2-(4-(二甲胺基）哌啶-1-基）-4_甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基） 嘧啶-2-基胺基苯基）丙烯酰胺；
[0087] N- (2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-乙氧基苯基）丙烯酰胺；
[0088] N- (2- ((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5- (4- (5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-(四氢呋喃-3-基氧基）苯基）丙烯酰胺；
[0089] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(5-氟-1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧乙氧基苯基）丙烯酰胺；
[0090] N-(2-(环丙基（2-(二甲胺基）乙基）胺基）-4-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧乙 基）-1H-吲哚-3-yl)嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0091] N-(2-((2-(氮杂环乙基-1-基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-甲氧基苯基）丙烯酰胺；
[0092] N-(4_(二氟甲氧基）-2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲 基-1H-吲哚-3-基）-5-甲基-嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0093] (S)-N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-5-(4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-(四氢呋喃-3-基氧基）苯基）丙烯酰胺；
[0094] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基- 1H-吲唑-3-基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2-基胺基）苯基）丙烯酰胺；
[0095] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基-4-乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）_5_氯啼啶_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0096] N-(2-((2-(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_乙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲 噪_3_基）-1，3, 5-二嗪-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0097] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_乙氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）-1，3, 5-二嗪-2-基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0098] N-(2-((2_(二甲胺基）乙基）（甲基）胺基）-4_甲氧基-5-(4-(5-氟-1-甲 基-1H-Π引噪-3-基）-1，3, 5-二嗪_2_基胺基）苯基）丙稀酰胺；
[0099] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物。
[0100] 本发明第二方面提供了本发明第一方面所述式I化合物或其药学上可接受的盐 的制备方法，其包括以下步骤：
[0101] (1)在路易斯酸存在下，由式II所示化合物与式III所示化合物在高沸点无水溶 剂中反应得到中间体IV:
[0102]
[0103] 或者，由式II所示化合物与式III'所示化合物在催化剂作用下反应制备得到中 间体IV:
[0104]
[0105] (2)中间体IV在适宜酸存在下与化合物V得到中间体VI，中间体VI在适宜碱作 用下反应，再经还原剂还原得中间体VII:
[0107] (3)中间体VII与丙烯酰氯或丙烯酸酐反应得到式I化合物：
[0108]