西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及新型的西地尼布盐及 其晶型，以及其制备方法、药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 西地尼布（英文名称为Cediranib)也称为AZD2171，暂定商品名为Recentin, 是一种泛血管内皮生长因子（pan-VEGF)受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，是阿斯利康公司 开发的一种可能用于治疗癌症的口服化疗药物，化学名称为4-((4-氟-2-甲基-1H-吲 哚-5-基）氧基）-6-甲氧基-7-(3-(批咯烷-1-基）丙氧基）喹唑啉，其化学结构式如下 所示：
[0004] 西地尼布的作用机理主要是通过抑制VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3和TOGFR。研究发 现它能同时抑制3种因子的活性，对血管生长占重要地位的VEGF-2受体的抑制作用更强。 目前在进行脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌等一期或二期临床试验，据说 对脑转移也有效果。
[0005] 专利文献W02000/47212A1公开了西地尼布及其制备方法，并公开了西地尼布的 MS/H-NMR和元素分析的检测数据。
[0006]专利文献W02008/053221A2、CN102603718B和CN103275069A公开了西地尼布的合 成方法。
[0007] 专利文献W02005/061488A1公开了西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B及其制备 方法，并提供了其X-射线粉末衍射（XRPD)图谱和差热分析（DSC)图谱。
[0008] 本发明人研究发现，按照W02005/061488A1制备方法得到的西地尼布马来酸盐的 晶型A和晶型B，在室温下水中的溶解度都小于lmg/mL，存在水溶性差的缺点，易导致其固 体药物制剂的生物利用度低、药效差。
[0009] 此外，药物的不同对离子形式对药物的稳定性、吸湿性、溶解度及安全性等有较大 的影响° 文献（handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse, 2012)中提到马来酸盐可引起肾小管坏死。
[0010] 因此，本领域仍需要开发具有改进性能的西地尼布盐及其晶型，以满足药物制剂 对于活性成分的严格要求。
【发明内容】
[0011] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供新型的西地尼布盐及其晶型以及它们 的制备方法、包含所述盐及其晶型的药物组合物和用途。本发明的西地尼布盐及其晶型应 具有一种或多种改进的特性，特别是表现在具有更好的水溶性、更高的生物利用率、更好的 流动性、更好的制剂可加工性等方面。
[0012] 根据本发明目的，本发明的内容之一是提供固态的西地尼布盐酸盐及其晶型以及 它们的制备方法。
[0013] 本发明的西地尼布盐酸盐，是由西地尼布和氯化氢以摩尔比约为1:1形成的化合 物，其结构式如下：
[0015] 所述西地尼布盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在醇中的溶液，加 入盐酸，西地尼布与盐酸的摩尔比为1:1~1:1. 5,混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得 到所述西地尼布盐酸盐。所述"加入盐酸"，可以直接加入浓盐酸，浓盐酸由商购获得，一般 为12mol/L的氯化氢水溶液；也可以将浓盐酸配制成其醇溶液加入，盐酸醇溶液与西地尼 布醇溶液中优选使用相同的醇；优选直接加入浓盐酸。所述醇优选自乙醇、异丙醇或其混 合物。所述西地尼布溶液的浓度优选为10~50mg/mL，更优选为10~25mg/mL。所述搅拌 的时间优选为〇. 5~3小时。所述西地尼布盐酸盐的制备方法的操作温度优选为10°C~ 40。。。
[0016] 在本发明优选的一个实施方案中，本发明的西地尼布盐酸盐为结晶态的西地尼布 盐酸盐的乙醇溶剂化物，它是由本发明的西地尼布盐酸盐和乙醇以摩尔比约为1:1形成的 化合物，其结构式如下所示：
[0018] 使用Cu-Kct辐射，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2Θ角度表示的X-射 线粉末衍射图具有以下特征峰：6. 1±0. 2°、14. 5±0. 2°、16. 0±0. 2°、16. 2±0. 2°、 18. 1±0· 2° 和 20. 9±0· 2°。
[0019] 优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射 图具有以下特征峰：6·1±0·2°、10·1±0·2°、12·2±0·2°、14·5±0·2°、16·0±0·2°、16·2±0·2°、18·1±0·2°、20·9±0·2°、24·7±0·2°、25·4±0·2°、27·0±0·2°和 29·2±0·2°。
[0020] 更优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍 射图具有以下特征峰及其相对强度：
[0022] 非限制性地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的一个典型实例具有如图4所 示的XRPD图谱。
[0023] 所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的DSC图谱显示：在80~130°C有一个吸热 峰，熔点为255. 4°C，熔融伴随着分解。
[0024] 所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的TGA图谱显示：在150°C之前失重 约7. 9%，约合每摩尔西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物含有一摩尔乙醇；分解温度约为 245. 8 °C。
[0025] 所述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制 备方法得到的西地尼布盐酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所 述西地尼布盐酸盐的乙醇溶剂化物，其中所述溶剂选自乙醇、乙醇与水的混合溶剂、乙醇 与C3~C5酯的混合溶剂或乙醇与C3~C4酮的混合溶剂。优选地，所述C3~C5酯为乙酸 乙酯，所述C3~C4酮为丙酮。优选地，所述西地尼布盐酸盐与溶剂的质量体积比为50~ 100mg:lmL。优选地，所述析晶的时间为2~12小时。优选地，所述西地尼布盐酸盐的乙醇 溶剂化物的制备方法在室温下进行。
[0026] 在本发明优选的另一个实施方案中，本发明的西地尼布盐酸盐为结晶态的西地尼 布盐酸盐的晶型II。
[0027]使用Cu-K α辐射，所述西地尼布盐酸盐的晶型II以2 Θ角度表示的X-射线粉末 衍射图具有以下特征峰：3.8±0. 2°、5. 0±0. 2°、9. 9±0. 2°、11.0±0. 2°、16. 5±0. 2° 和19. 8±0· 2°。
[0028] 非限制性地，所述西地尼布盐酸盐的晶型II的一个典型实例具有如图10所示的 XRPD图谱。
[0029] 所述西地尼布盐酸盐的晶型II的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方法 得到的西地尼布盐酸盐在甲醇中形成溶液，加入抗溶剂甲基叔丁基醚，搅拌析晶，进而分离 固体，干燥，得到所述西地尼布盐酸盐的晶型Π。优选地，所述抗溶剂与甲醇的体积比为 3:1~10:1。优选地，所述西地尼布溶液的浓度为20mg/mL~100mg/mL。优选地，所述搅拌 析晶的时间为2~10小时。优选地，所述西地尼布盐酸盐的晶型II的制备方法在室温下 进行。
[0030] 与已知的西地尼布马来酸盐的晶型A和晶型B相比，本发明的西地尼布盐酸盐、其 乙醇溶剂化物或其晶型II具有至少一种如下的有益性质：溶解性好；溶出速度快；稳定性 好；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的 制剂可加工性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是，本 发明的西地尼布盐酸盐及其乙醇溶剂化物在室温下水中的溶解度都大于60mg/mL，而西地 尼布马来酸盐的晶型A和晶型B在室温下水中的溶解度都小于lmg/mL;因此，本发明的西 地尼布盐酸盐及其乙醇溶剂化物均具有更好的水中溶解度，其固体药物制剂可具有更高的 溶出度及更好的生物利用度。
[0031] 根据本发明目的，本发明的内容之二是提供固态的西地尼布的硫酸盐及其晶型、 以及它们的制备方法。具体地，所述西地尼布的硫酸盐包括西地尼布二硫酸盐和西地尼布 一硫酸盐。
[0032] 本发明的西地尼布二硫酸盐，是西地尼布和硫酸以摩尔比约为1:2形成的化合 物，其结构式如下所示：
[0034] 所述西地尼布二硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在醇中的溶液， 加入硫酸，西地尼布与硫酸的摩尔比为1:2~1:3,混合形成浆液并搅拌，进而分离固体，得 到所述西地尼布二硫酸盐。所述"加入硫酸"，可以直接加入浓硫酸，浓硫酸由商购获得，一 般为18. 4mol/L的H2S04的水溶液；也可以将浓硫酸配制成其醇溶液加入，硫酸醇溶液与西 地尼布醇溶液中优选使用相同的醇；优选直接加入浓硫酸。所述醇优选自乙醇、异丙醇或 其混合物。所述西地尼布溶液的浓度优选为10~50mg/mL，更优选为10~25mg/mL。所 述搅拌的时间优选为〇. 5~3小时。所述西地尼布二硫酸盐的制备方法的操作温度优选为 1(TC~40。。。
[0035] 在本发明优选的一个实施方案中，本发明的西地尼布二硫酸盐为结晶态的西地尼 布二硫酸盐的晶型A。
[0036]使用Cu-Kct辐射，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2Θ角度表示的X-射 线粉末衍射图具有以下特征峰：8. 5±0. 2°、11.2±0. 2°、12. 1±0. 2°、15. 3±0. 2°、 15. 7±0· 2° 和 24. 2±0· 2°。
[0037]优选地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型A以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图 具有以下特征峰：8·5±0·2°、11·2±0·2°、12·1±0·2°、13·1±0·2°、15·3±0·2°、 15·7±0·2°、17·2±0·2°、18·3±0·2°、21·2±0·2°、21·9±0·2°、22·8±0·2° 和 24. 2±0. 2°。
[0038] 更优选地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型Α以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图 具有以下特征峰及其相对强度：
[0040] 非限制性地，所述西地尼布二硫酸盐的晶型Α的一个典型实例具有如图7所示的 XRTO图谱。
[0041]所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的DSC图谱显示：在200~250°C有一个吸热峰， 熔点为205.4°C。
[0042] 所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的TGA图谱显示：分解温度约为248. 5°C。
[0043] 所述西地尼布二硫酸盐的晶型A的制备方法，包括以下步骤：将根据前述制备方 法得到的西地尼布二硫酸盐在溶剂中形成浆液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述 西地尼布二硫酸盐的晶型A，其中所述溶剂选自Q~C4醇、水、C3~C5酯、C3~C4酮或其混 合物。优选地，所述溶剂选自异丙醇、乙酸乙酯或丙酮。优选地，所述西地尼布二硫酸盐与 溶剂的质量体积比为50~100mg:lmL。优选地，所述析晶的时间为2~8小时。优选地，所 述西地尼布二硫酸盐的晶型A的制备方法在室温下进行。
[0044] 本发明的西地尼布一硫酸盐，是西地尼布和硫酸以摩尔比约为1:1形成的化合 物，其结构式如下：
[0045] 所述西地尼布一硫酸盐的制备方法，包括以下步骤：形成西地尼布在醇中的溶液， 加入硫酸，西地尼布与硫酸的摩尔比为1:1~1:1. 5,混合形成浆液并搅拌，进而分离固体， 得到所述西地尼布一硫酸盐。所述"硫酸加入"，可以直接加入浓硫酸，浓硫酸由商购获得， 一般为18. 4mol/L的H2S04的水溶液；也可以将浓硫酸配制成其醇溶液加入，硫酸醇溶液与 西地尼布醇溶液中优选使用相同的醇；优选直接加入浓硫酸。所述醇优选为异丙醇。所述 西地尼布溶液的浓度优选为25~100mg/mL。所述搅拌时间优选为0.5~8小时。所述西 地尼布一硫酸盐的制备方法优选在室温下进行。
[0046] 在本发明优选的一个实施方案中，本发明的西地尼布一硫酸盐为结晶态的西地尼 布一硫酸盐的晶型B。
[0047] 使用Cu-Kct辐射，所述西地尼布一硫酸盐的晶型B