二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
【专利说明】二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其制备方法
[0001]技术领域:本发明属于医药领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构的化 合物，具体涉及带有1，3,4_恶二唑结构的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，以及生产该 类化合物的方法。
【背景技术】 [0002] :肿瘤严重威胁人类生命健康，其中恶性肿瘤已经超过了心血管疾病成 为导致人类死亡的第一杀手。随着我国人口老龄化的进程，加之城市人口比例逐年增高，城 镇工业生产迅速发展，环境污染日益严重，以及吸烟等不良生活习惯的存在，将导致恶性肿 瘤的发生率逐年增加。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大 肠癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴瘤等。在临床上，对于肿瘤的治疗仍然是以药物 治疗为主。迄今为止已有大量抗肿瘤药物被开发并应用于临床，虽具有明显的抗肿瘤效果， 但因它们存在着选择性差，毒副作用强等缺点，所以能够发现高效率、低毒性、靶向性强的 广谱抗肿瘤药物成为当前肿瘤治疗研究的热门方向。
[0003]大量实验证明以DNA拓扑异构酶(Topo)为抗肿瘤药物的作用靶点能显著抑制肿瘤 细胞的增长。与正常细胞不同，Τορο在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达， 因此抑制肿瘤细胞Topo的活性就能起到遏制肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作 用。米托蒽醌、比生群等以蒽醌母核为基础衍生的Topo抑制剂已应用于临床治疗，表现出明 显的抗肿瘤效果。有研究表明柑橘属类植物中的吖啶及吖啶酮类化合物可以很好的抑制肿 瘤的生长，其抗肿瘤的作用是通过抑制Topo活性实现的。
[0004]本发明根据两类Topo抑制剂结构的特点，应用药物分子设计的方法，将二者拼合 出一类以二苯并氮杂卓二酮为母核的化合物，该结构具有二者的结构特征，以此希望具有 更高的抗肿瘤活性以及更低的毒性。
【发明内容】
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[0005]发明目的：本发明的目的在于克服已有抗肿瘤药物的不足之处，提供一类含有1， 3，4_恶二唑结构的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法。该类化合物结构简 单，容易合成，并且生物活性测试显示良好结果。
[0006]技术方案：
[0007]本发明是通过以下技术方案实现的：
[0008] -种二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于:该化合物为通式I、通式Π、 通式m、通式iv所示的化合物，通式如下：
[0010] 其中：
[0011]η为0-3的整数；
[0012] 各X独立为C或者Ν;
[0013] 各R1独立为Η或者CH3;
[0014] 各R2独立为!1、？、(：1、8^1-5个碳原子的烷氧基、炔丙氧基、苄氧基、硝基、氰基、乙 酰氨基。
[0015] 所述的二苯并氮杂卓二酮类抗肿瘤化合物，其特征在于:所述通式I、通式Π的化 合物选自下述任意一种：
[0016] 4-( 5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基）-5Η-二苯并[b，e]氮杂-6，1卜二酮；
[0017] 2-甲基-4-( 5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基）-5Η-二苯并[b，e]氮杂-6，1卜二酮；
[0018]4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5Η_ 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
[0019]4-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二 酮；
[0020] 4-(5-(吡啶-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
[0021] 2-甲基-4-(5-(吡啶-2-基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮杂-6，11_ 二 酮；
[0022] 4-(5-(3，5-二溴-4-甲氧基苯基)_1，3，4-恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮杂-6， 11-二酮；
[0023]4-(5-(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e] 氮杂-6,11-二酮；
[0024]4-(5-(3-溴-4-甲氧基苯基）-1，3,4_ 恶二唑-2-基）-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e]氮 杂-6，11_ 二酮；
[0025] 4-(5-(苯氧基甲基)_1，3，4-恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮杂-6，11-二酮；
[0026] 2-甲基-4-(5-(苯氧基甲基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
[0027]N-(4_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)_1，3，4-恶二唑 吡啶-2-基）甲氧基)苯基）乙酰胺；
[0028] 2-((5-(2-甲基-6,11-二氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1，3,4_ 恶 二唑吡啶-2-基）甲氧基)苄腈；
[0029] 2-甲基-4-( 5_( (2，4，6-三溴苯氧基）甲基）-1，3，4-恶二唑-2-基）-5H二苯并[b，e] 氮杂-6,11-二酮。
[0030] 所述通式m、通式iv的化合物选自下述任意一种：
[0031 ] N_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)_1，3，4-恶二唑-2- 基）甲基)苯甲酰胺；
[0032] N_( (5-(2-甲基-6，11_ 二氧代-6，11_ 二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-1，3,4_ 恶 二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0033] 2-氯-N_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)_1，3，4-恶二 唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0034] 2-氯-N-((5_(2-甲基 _6，11-二氧代-6，11-二氢-5!1-二苯并[13,6]氮杂-4-基)-1， 3，4-恶二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0035] 3，5-二溴-N_( (5-(6，11-二氧代-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)_1，3，4-恶二唑-2-基）甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
[0036] 3，5-二溴-4-甲氧基-N_( (5-(2-甲基-6，11-二氧代-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e] 氮杂-4-基)-1，3，4_恶二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0037] 4-(苄氧基)-3,5-二溴-N-((5-(6，11-二氧代- 6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂-4-基)-l，3,4-恶二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0038] 4_(苄氧基)-3,5-二溴-N-((5_(2-甲基 _6，11-二氧代-6，11-二氢-5!1二苯并[13,6] 氮杂-4-基)-1，3，4_恶二唑-2-基）甲基)苯甲酰胺；
[0039] (E)-4_(5-苯乙烯基 _1，3,4-恶二唑-2-基)-5!1-二苯并[13,6]氮杂-6，11-二酮；
[0040] (E)-2-甲基-4-(5-苯乙烯基-l，3,4-恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮杂-6，ll-二酮；
[0041] (E)-4-(5_(2-甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮杂-6， 11-二酮；
[0042] (E)-4-(5-(2-甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-2_ 甲基-5H-二苯并[b，e] 氮杂-6,11-二酮；
[0043] (E)-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H-二苯并
[13,6]氮杂-6-，11-二酮；
[0044] (E)-2-甲基-4-(5-(2-(丙-2-炔-1-基氧基）苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
[0045] (E)-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H-二苯并[b，e]氮 杂-6,11-二酮；
[0046] (E)-2-甲基-4-(5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_恶二唑-2-基)-5H-二苯并 [b，e]氮杂-6,11-二酮；
[0047] (E)-4-(5_(3-硝基苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮杂-6,11-二酮；
[0048] (E)-2-甲基-4-(5-(3-硝基苯乙烯基)-1，3,4-恶二唑-2-基)-5!1-二苯并[13,6]氮 杂-6,11-二酮；
[0049] (E)-4-(5_(5-氟-2-甲氧基苯乙烯基)-1，3,4_ 恶二唑-2-基)-5H_ 二苯并[b，e]氮 杂-6,