一种芜地溴铵的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种制备方法，尤其涉及一种芜地溴铵的制备方法。
【背景技术】
[0002]芜地溴铵的制备专利US7439393、USRE44874、US 7488827、US 7498440、US7361787等采用苯基锂反应制备中间体4-[(二苯基)羟甲基]氮杂双环[2.2.2]辛烷。具体方法为:氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯与2.02-2.5倍量的苯基锂发生亲核加成反应，反应温度控制为-78°0_15°C ο锂试剂价格高、难储存、使用条件苛刻、成本相对较高。
【发明内容】
[0003]为了克服上述现有技术的不足，本发明改进了反应类型，将原反应变更为一种适于工业化的常规反应，该类别的反应有现成的工业化生产方案。
[0004]本发明是通过以下技术方案实现的:
一种芜地溴铵的制备方法，包括以下步骤:
(1)配料:原料包括物质的量比值为2.5-3.0:1的格式试剂、氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯和适量的溶剂；
(2)粗品的制备:将氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯溶于适量的四氢呋喃中，在氮气保护下，溶液降温到_5-25°C，滴加格氏试剂，_5-25°C下保温搅拌1-1.2小时，加入水淬灭，分液，水相用四氢呋喃萃取两次，合并有机相水洗，干燥过滤;减压脱除部分溶剂，将剩余物在20-25°C下搅拌过夜析晶，过滤，用石油醚洗涤，将滤饼于40-45°C下真空干燥，得粗品；
(3)精制:将上述粗品用体积比为1:0.5-1:5的水、丙酮的混合物溶解，加活性炭脱色，过滤，将滤液降温到10_45°C，保温1-1.5小时，在1-2小时内降温到0-10°〇并保温2-4小时，过滤，将滤饼用冷冻的体积比为1:5-20的丙酮、水洗涤2-3次，将滤饼真空干燥，既得。
[0005]与现有技术相比，本发明的优点是:
(1)替代了价格昂贵的锂试剂，代之以镁试剂；
(2)反应条件温和，不需要太低的温度，反应温度约0-5°C，降低了制冷成本；
(3)可使用常规的设备，格式反应为经典反应，已有一百年以上的工业化历史，对人员培训简单，设备成熟，操作稳定性高。
【附图说明】
[0006]图1为;葛兰素史克制备芜地溴铵的反应步骤图；
图2为改进后的反应图:其中是将图一中的1(葛兰素史克以苯基锂为试剂)改为II(grinard试剂)。
【具体实施方式】
[0007]下面结合实施例对本发明作进一步详细描述: 实施例1
制备苯基氯化镁:氮气保护下将55g(2.3mol)砂纸打亮的金属镁带加入3升四氢呋喃，滴加215g( 1.91mol)氯苯，微热反应进行，控制滴加速度，使反应保持沸腾，约1.5小时滴完，滴完后加热轻微回流30min。冷却备用。
[0008]实施例2
制备苯基溴化镁:氩气保护下将50.4g(2.lmol)砂纸打亮的金属镁带加入4.2升无水乙醚，滴加300g( 1.91mol)溴苯，加入一粒碘引发，电吹风微热反应进行，控制滴加速度，使反应保持沸腾，约1.5小时滴完，滴完后加热轻微回流30min。冷却备用。
[0009]实施例3
粗品制备:氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(135g，0.736mo 1)溶于3L四氢呋喃，在氮气保护下，溶液降温到-5?0°C，滴加300g溴化苯制备的格氏试剂。-5?0°C保温搅拌1小时后(取样TLC监控反应进度)。加入50ml水淬灭。分液，水相用500ml四氢呋喃萃取两次，合并有机相水洗，干燥过滤。减压脱除部分溶剂，余量保持约1L，剩余物20°C搅拌过夜析晶。过滤，洗涤(石油醚2 X 200 ml)，滤饼于40°C真空干燥，得黄白色晶体121.2 g，收率54.2%。
[0010]实施例4
粗品制备:氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(18.3g，0.lOmo 1)溶于3L四氢呋喃，在氮气保护下，溶液降温到0?5°C，滴加0.25 mol苯基氯化镁。0?5°C保温搅拌1小时后(取样TLC监控反应进度)ο加入10ml水淬灭。分液，水相用100ml四氢呋喃萃取两次，合并有机相水洗，干燥过滤。减压脱除部分溶剂，余量保持约50mL，剩余物20°C搅拌过夜析晶。过滤，洗涤(石油醚2X20 ml)，滤饼于40°C真空干燥，得黄白色晶体14.63 g，收率48.1%。
[0011]实施例5
粗品制备:氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(18.38，0.1011101)溶于31^四氢呋喃，在氮气保护下，溶液降温到5?15°C，滴加0.30 mol苯基溴化镁。5?15°C保温搅拌1小时后(取样TLC监控反应进度)ο加入10ml水淬灭。分液，水相用100ml四氢呋喃萃取两次，合并有机相水洗，干燥过滤。减压脱除部分溶剂，余量保持约50mL，剩余物20°C搅拌过夜析晶。过滤，洗涤(石油醚2 X 20 ml)，滤饼于40°C真空干燥，得黄白色晶体13.80g，收率47.1%。
[0012]实施例6
芜地溴铵精制:粗品100g溶于80°C的320ml水一丙酮640ml混合物，加5g活性炭脱色，过滤。滤液降温到25°C，保温1小时。1?2小时内降温到0?5°C并保温3小时。过滤，滤饼用冷冻的1:2丙酮-水洗涤两次(2x20ml)。滤饼于60°C真空干燥，得类白色结晶性固体(92g，收率92%)。纯度(HPLC 归一化法)99.25%。
[0013]实施例7
芜地溴铵精制:粗品100g溶于50°C的180ml水一丙酮360ml混合物，加5g活性炭脱色，过滤。滤液1?2小时到25°C，保温1小时。1?2小时内降温到0°C并保放置过夜。过滤，滤饼用冷冻的1: 2丙酮-水洗涤两次(2x20ml)。滤饼于60°C真空干燥，得精品(98.3g，收率98.3%)。纯度(HPLC 归一化法)97.75%。
【主权项】
1.一种芜地溴铵的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)配料:原料包括物质的量比值为2.5-3.0:1的格式试剂、氮杂双环[2.2.2]辛烷-4_羧酸乙酯和适量的溶剂； (2)粗品的制备:将氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯溶于适量的四氢呋喃中，在氮气保护下，溶液降温到_5-25°C，滴加格氏试剂，_5-25°C下保温搅拌1-1.2小时，加入水淬灭，分液，水相用四氢呋喃萃取两次，合并有机相水洗，干燥过滤;减压脱除部分溶剂，将剩余物在20-25°C下搅拌过夜析晶，过滤，用石油醚洗涤，将滤饼于40-45°C下真空干燥，得粗品； (3)精制:将上述粗品用体积比为1:0.5-1:5的水、丙酮的混合物溶解，加活性炭脱色，过滤，将滤液降温到10_45°C，保温1-1.5小时，在1-2小时内降温到0-10°〇并保温2-4小时，过滤，将滤饼用冷冻的体积比为1:5-20的丙酮、水洗涤2-3次，将滤饼真空干燥，既得。
【专利摘要】本发明公开了一种芜地溴铵的制备方法，适于工业化的常规反应，有现成的工业化生产方案。本发明所采用的技术方案是，采用格式试剂替代了锂试剂，原料为溴苯、氯苯等卤代苯。溶剂为乙醚、四氢呋喃等溶剂。该技术与现有技术相比，本发明的有益效果是(1)替代了价格昂贵的锂试剂，代之以镁试剂。(2)反应条件温和，不需要太低的温度，反应温度约0-5℃，降低了制冷成本。(3)可使用常规的设备，格氏反应为经典反应，已有一百年以上的工业化历史，对人员培训简单，设备成熟。操作稳定高。
【IPC分类】C07D453/02
【公开号】CN105461710
【申请号】CN201510701851
【发明人】李学坤, 许坤
【申请人】安徽德信佳生物医药有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年10月23日