吗啉类酪氨酸激酶抑制剂的制作方法

文档序号:9694221阅读:640来源:国知局
吗啉类酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域,具体涉及一类具有Bruton'styrosinekinase(BTK) 抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,以及含有这些化 合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
[0002] 发明背景
[0003]B细胞受体(BCR)介导的信号通路对于包括CLL在内的多种淋巴瘤的生存具有重 要作用,而Bruton'styrosinekinase(BTK)是BCR途径中的关键酶之一。BTK属于非受 体酪氨酸激酶Tec家族,除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞外,在B淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、 单核细胞等髓系细胞中均有表达,参与生物体内多种信号通路,对于细胞的增殖、分化和凋 亡都具有十分重要的作用。
[0004]BTK参与了B细胞介导的信号通路,其通过在Src家族分子作用下发生Tyr551位 点和Tyr223位点磷酸化后,激活磷脂酶C(PLC-Y ),进而催化细胞膜上的二磷酸磷脂酰肌 醇(ΡΙΡ2)水解生成第二信使三磷酸肌醇(ΙΡ3)和二酰基甘油(DAG),激活下游信号通路。研 究表明ΒΤΚ还参与了Toll样受体介导的信号通路,肥大细胞脱颗粒,Fas、G蛋白偶联受体介 导的信号通路等。此外,已经有报道BTK在细胞凋亡中发挥作用。因此,开发BTK抑制剂, 对于淋巴瘤、白血病都将是非常有效的。

【发明内容】

[0005] 本发明的一个目的是提供通式I的一类具有BTK抑制活性的1-吗啉基取代的吡 唑并[3, 4-d]嘧啶类化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,
[0007]其中,
[0008]X选自键、CH2、0、S、S(0) 2、NH、-NH-C(0)-、-C(0) -NH-;
[0009]Y选自氧、卤素、烷基、卤代烷基;
[0010] Ri选自芳基、C16烷基芳基、杂芳基、C16烷基杂芳基、C24炔基,所述的芳基、杂芳 基或炔基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、酰基、烷基酰基、 羟烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、硝基、氰基取代;
[0011] 私选自芳基、杂芳基,所述的芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨 基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、单烷基氨 基醜基、双烷基氨1基醜基、醜基、烷基醜基、轻烷基、单烷基氨1基、双烷基氨 1基、单烷基氨1基烧 基、双烷基氨< 基烷基、硝基、氛基取代;
[0012] 私选自-(:(0)-1?4、-5(0)2-1?4,其中1?4选自(: 24烯基、(:24炔基,所述的烯基或炔基可 以被一个或多个氛基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、轻烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 烷氧烷基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、双烷基 氣基烷基、环烷基氨 1基烷基、饱和杂环基、饱和杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基取代。
[0013] 本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
[0014] 本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物,以及包含本发明的通式I的 化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种BTK抑制剂的 组合物。
[0015] 本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构 体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防BTK异常引起的疾病,例如B细胞淋巴瘤、白血病 等,以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在 制备用于治疗和/或预防BTK异常引起的疾病的药物中的应用。
[0016] 针对上述目的,本发明提供以下技术方案:
[0017] 第一方面,本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药,
[0019] 其中,
[0020] X选自键、CH2、0、S、S(0)2、NH、-NH-C(0)-、-C(0) -NH-;
[0021] Y选自氧、卤素、烷基、卤代烷基;
[0022] &选自芳基、C16烷基芳基、杂芳基、C16烷基杂芳基、C24炔基,所述的芳基、杂芳 基或炔基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧 基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、酰基、烷基酰基、 羟烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、硝基、氰基取代;
[0023] 私选自芳基、杂芳基,所述的芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨 基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、酰氨基、烷基酰基氨基、氨基酰基、单烷基氨 基醜基、双烷基氨 1基醜基、醜基、烷基醜基、轻烷基、单烷基氨1基、双烷基氨1基、单烷基氨 1基烧 基、双烷基氨< 基烷基、硝基、氛基取代;
[0024] r3选自-C(0) -r4、-s(0) 2-r4,其中R4选自c24烯基、c24炔基,所述的烯基或炔基可 以被一个或多个氛基、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、轻烷基、烷氧基、卤代烷氧基、 烷氧烷基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、双烷基 氣基烷基、环烷基氨1基烷基、饱和杂环基、饱和杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基取代。
[0025] 在一些优选的实施方案中,本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其中:
[0026] X选自键、CH2、0、S;
[0027] 进一步优选地,
[0028] X选自键、0。
[0029] 在一些优选的实施方案中,本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其中:
[0030] Y选自氢、氟、氯、Ci6烷基;
[0031] 进一步优选地,
[0032] Y选自氢、氟、甲基、乙基。
[0033] 在一些优选的实施方案中,本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其中:
[0034] &选自芳基、C13烷基芳基、杂芳基、C13烷基杂芳基、C24炔基,所述的芳基、杂芳 基或炔基可以被一个或多个卤素、羟基、竣基、氨 1基、G6烷基、Q6烷氧基、Q6烷氧基6 烷基、Ci6烷氧基6烷氧基、酰氨基、Ci6烷基酰基氨基、氨基酰基、单Ci6烷基氨基酰基、 双Ci6烷基氨基酰基、酰基、Q6烷基酰基、羟Ci6烷基、单Ci6烷基氨基、双Ci6烷基氨基、单 Q6烷基氨基6烷基、双Q6烷基氨基6烷基、硝基、氰基取代;
[0035] 进一步优选地,
[0036] 札选自苯基、萘基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二 唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、Ci3烷基苯基、Ci3烷基萘基、 Q3烷基吡啶基、Ci3烷基噁唑基、Ci3烷基异噁唑基、Ci3烷基噁二唑基、Ci3烷基噻唑基、 Q3烷基异噻唑基、Ci3烷基噻二唑基、Ci3烷基呋喃基、Ci3烷基噻吩基、Ci3烷基吲哚基、 Q3烷基异吲哚基、Ci3烷基喹啉基、Ci3烷基异喹啉基、乙炔基,所述的苯基、萘基、吡啶基、 噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚 基、唾琳基、异唾琳基或炔基可以被一个或多个卤素、羟基、竣基、氨<基、Ci6烷基、Ci6烧氧 基、Ci6烷氧基6烷基、Q6烷氧基6烷氧基、酰氨基、Q6烷基酰基氨基、氨基酰基、单 Q6烷基氨基酰基、双Ci6烷基氨基酰基、酰基、Q6烷基酰基、羟6烷基、单Ci6烷基氨基、 双Ci6烷基氨基、单Ci6烷基氨基6烷基、双Ci6烷基氨基6烷基、硝基、氰基取代;
[0037] 更进一步优选地,
[0038] 札选自苯基、萘基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二 唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、乙炔基,所述的苯基、萘基、批 啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、 异剛噪基、唾琳基、异唾琳基或炔基可以被一个或多个卤素、羟基、竣基、氨 1基、G3烷基、Q3 烷氧基、Ci3烷氧基3烷基、Ci3烷氧基3烷氧基、酰氨基、Ci3烷基酰基氨基、氨基酰 基、单Ci3烷基氨基酰基、双Ci3烷基氨基酰基、酰基、Q3烷基酰基、羟3烷基、单Ci3烷 基氨基、双Q3烷基氨基、单Q3烷基氨基3烷基、双Q3烷基氨基3烷基、硝基、氰基 取代。
[0039] 在一些优选的实施方案中,本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药,其中:
[0040] 私选自芳基、杂芳基,所述的芳基、杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨 基、Ci6烷基、Q6烷氧基、Q6烷氧基6烷基、Q6烷氧基6烷氧基、酰氨基、Q6烷基 酰基氨基、氨基酰基、单Ci6烷基氨基酰基、双Ci6烷基氨基酰基、酰基、Q6烷基酰基、羟Ci6 烷基、单Q6烷基氨基、双Q6烷基氨基、单Q6烷基氨基-Ci6烷基、双Q6烷基氨基-Ci6烷 基、硝基、氰基取代;
[0041] 进一步优选地,
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