一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法

文档序号:9701913阅读:1591来源:国知局
一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域,尤其涉及一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 曲氟尿苷,又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺 嘧啶核苷或5-三氟甲-2-脱氧尿苷等,分子式为CkjHuFsNsOs,是一类用于预防和治疗病毒感 染的抗病毒药,主要用于疱疹性角膜炎和结膜炎等。现有医学研究表明,以曲氟尿苷为主要 活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物,主要用于结直肠癌的治疗,特别是结 肠癌患者的早期治疗上,曲氟尿苷能够直接和癌症的DNA互相作用,使得DNA不能正常行使 功能,其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同,二期临床试验表明含有曲氟尿苷 活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。
[0003]曲氟尿苷化合物具有式I结构,是由2-脱氧-D-核糖、尿嘧啶和三氟甲基三个重要 结构单元组成。
[0005]其中,2-脱氧-D-核糖与尿嘧啶的缩合及三氟甲基的引入是制备曲氟尿苷的关键 问题。目前报道的曲氟尿苷的合成路线主要有以下三条,第一条合成路线是通过2-脱氧尿 嘧啶核苷的酯化实现对活泼羟基的保护,得到一步产物,再以三氟乙酸和二氟化氙为氟化 试剂对一步产物实现三氟甲基化,最后经脱保护,酸化等反应,得到总收率只有21%制得目 标分子曲氟尿苷。虽然该工艺路线步骤短、成本低,但是其所用氟化试剂毒性高,对生产过 程和最终产品质量造成较大影响。
[0006]第二条合成路线是使用三氟碘甲烷为氟化试剂在金属Cu的催化下,实现对5-碘代 脱氧尿嘧啶核苷的三氟甲基化,最终以63%的收率制得产品曲氟尿苷。虽然该工艺过程产 率高,但原料的成本和工艺过程中使用剧毒氟化试剂,限制了该工艺路线的工业化。
[0007]第三条合成是以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖为起始原料,分别经硅基化 保护、甲基化、对氯苯甲酰基化、氯代后经缩合和脱保护等六步反应制得曲氟尿苷。该工艺 在缩合步骤中可以使用氟化铜等其他路易斯酸,虽然在选择其他路易斯酸能够避免了氟化 试剂的使用,但是由于使用了大量难于处理的金属试剂,如二氯化锌等,会造成后处理上的 很多问题,也很难应用在工业化生产中。
[0008] 因而,如何找到一种产品质量可控、不使用剧毒的氟化原料以及后处理简单又环 保的制备方法,一直是业内生产厂家亟待解决的问题。

【发明内容】

[0009] 有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的 制备方法,即一种1-(2 脱氧-3,5-二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧 啶及曲氟尿苷的制备方法,本发明的提供的制备方法,产品质量可控、不使用剧毒的氟化原 料,而且具有较高的纯度和收率,并且后处理简单,生产过程环保。
[0010] 本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法,包括以下步骤:
[0011 ]A)在酸性树脂催化剂的作用下,将1-氯-2-脱氧-3,5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖 与5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后,得到曲氟尿苷中间体。 [0012]优选的,所述酸性树脂为411-1']_61:1500邱日离子树脂、0(^150¥-?(2树脂和强酸 性苯乙烯系阳离子交换树脂中的一种或多种。
[0013]优选的,所述1-氯-2-脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与酸性树脂催化剂的 质量比为1:(0.008~0.02);
[0014] 所述1-氯-2-脱氧-3,5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2,4-双(三甲 基甲硅烷氧基)嘧啶的质量比为1: (0.8~1.5)。
[0015]优选的,所述缩合反应的温度为10~45°C,所述缩合反应的时间为8~24小时。 [0016]优选的,所述步骤A)具体为:
[0017]A1)将5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、酸性树脂催化剂和有机溶剂 进行混合后,得到混合液;
[0018] A2)将1-氯-2-脱氧-3,5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到的混合液 中进行缩合反应,得到曲氟尿苷中间体。
[0019] 优选的,所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和1,2_二氯甲烷中 的一种或多种。
[0020] 优选的,所述5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶由5-三氟甲基尿嘧啶、 六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷进行反应后得到。
[0021] 优选的,所述5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷的质量比为1: (3~7):(0.01~1);
[0022] 所述反应温度为100~120°C,所述反应时间为2~5小时。
[0023] 本发明提供了一种曲氟尿苷的制备方法,包括以下步骤:
[0024] 1)将上述技术方案中任意一项制备的曲氟尿苷中间体和甲醇钠在溶剂中进行脱 保护反应后,得到曲氟尿苷。
[0025] 优选的,所述曲氟尿苷中间体和甲醇钠的质量比为1:(0.09~0.3);
[0026] 所述脱保护反应的温度为10~45°C,所述脱保护反应的时间为2~5小时。
[0027] 本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法,即一种1-(2'_脱氧_3,5_二-0-对 氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5_三氟甲基尿嘧啶制备方法,本发明在酸性树脂催化剂的作 用下,将1 -氯-2-脱氧-3,5-二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅 烷氧基)嘧啶进行缩合反应后,得到曲氟尿苷中间体。与现有技术相比,本发明利用非均相 催化的技术,采用酸性树脂作为催化剂,替代了传统的路易斯酸催化剂,在保证产品质量可 控的前提下,大大改善了生产工艺,催化效率高,条件温和,不仅大幅度的提高了制备的Ιο脱氧-3 , 5-二-0-对氯苯 甲酰基-β-D-呋喃糖基 )-5-三氟甲基尿嘧啶 的纯度 ,还有效的 解决了使用路易斯酸性催化剂,所造成的后处理乳化严重,环境污染大及不利于产业化生 产的问题。实验结果表明,本发明制备的1_(2'_脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖 基)-5-三氟甲基尿嘧啶立体选择性好,纯度高,纯度高于98%,收率50 %~60%,异构体小 于0· 5% 〇
【附图说明】
[0028] 图1为本发明实施例1制备的曲氟尿苷中间体的色谱图谱;
[0029] 图2为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的HPLC图谱;
[0030] 图3为曲氟尿苷含量测定用HPLC系统适用性谱图;
[0031] 图4为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的核磁氢谱图;
[0032] 图5为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的核磁碳谱;
[0033] 图6为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的质谱图谱。
【具体实施方式】
[0034]为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是 应当理解,这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点,而不是对发明权利要求的 限制。
[0035] 本发明所有原料,对其来源没有特别限制,在市场上购买的或按照本领域技术人 员熟知的常规方法制备的即可。
[0036] 本发明所有原料,对其纯度没有特别限制,本发明优选采用分析纯。
[0037] 本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法,包括以下步骤:
[0038] A)在酸性树脂催化剂的作用下,将1-氯-2-脱氧_3,5_二-0-对氯苯甲酰基-D-核糖 与5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后,得到曲氟尿苷中间体。
[0039] 所述酸性树脂优选为411^1^1:1500邱日离子树脂、0〇¥6150¥-?(2树脂和强酸性苯
当前第1页1 2 3 4 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1