通过新颖的中间体合成联苯丙氨醇的制作方法
【专利说明】通过新颖的中间体合成联苯丙氨醇
[0001] 本发明涉及R-联苯丙氨醇的新颖的合成途径，并涉及在该合成途径中应用的中间 体。根据本发明的方法和中间体化合物可用于药物活性化合物的合成。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及制备N-Boc保护的R-联苯丙氨醇，其在药物活性化合物(例如中性内肽 酶(NEP)抑制剂）的合成中是关键的中间体(参见例如US4722810和EP00509442)。
[0004] R-联苯丙氨醇的合成已被描述于W02013/026773Al(PCT/EP2012/066038)并在下 面的方案1中详述。
[0005] 方案 1:
[0007] Bz =苯甲酰基 C6H5C (0) -，Bn =苄基 C6H5CH2-，Boc = 丁氧基羰基 [0008]尽管W02013/026773A1中描述的合成是短的且经济上有吸引力，其基础的化学转 化包括中间体3中的酯和酰胺片段(moiety)通过氢化铝锂的同时还原，随后是N-脱苄基，所 述化学转化具有与生态及安全相关的缺点，包括有害的氢化铝锂和固体铝废物的处置。此 外，适合在高压下的氢处理的设备对于3的N-脱保护是必需的。
[0009] 因此，强烈需要开发低廉、更安全和对环境更温和的方法来制备N-Boc保护的R-联 苯丙氨醇。
[0010] 发现本发明满足了上述目的并因此提供了工业上有利的方法。
【发明内容】
[0011] 本发明提供了制备N-Boc保护的式(VI)的R-联苯丙氨醇。根据本发明的整个方法 概括于方案2中。
[0012] 方案 2
[0013]
[0014] i)Ac20，Et0Ac，K0Ac;ii)Na0Me，Me0H;iii)Rh(I)/L'，H2;iv)NaBH4，THF;v) aq · H2SO4，vi )aq· NaOH，甲苯/THF; vii )B〇C2〇，甲苯/THF/庚烷
[0015] R=甲基，苯基;Boc = 丁氧基羰基;THF=四氢咲喃;L' =配体
[0016] 根据式（I II)(R=甲基，苯基）的N-酰基氨基酸衍生物的反应工序遵循在W02013/ 026773A1中公开的相同的途径，该专利申请在此通过引用并入。联苯甲醛与N-苯甲酰甘氨 酸和酸酐反应来获得根据式（I)的化合物。通过开环该化合物然后转化为根据式（II)U = 甲基，苯基）的化合物。然后通过根据式（II)的化合物的不对称氢化获得根据式（III)的化 合物。
[0017]本发明现在涉及用于制备根据式(Va)的化合物的方法，
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[0019]所述方法包括：
[0021] 用金属硼氢化物还原根据式(III)的化合物
[0022] 其中R是甲基或苯基并且IT是甲基，得到根据式（IV)的N-酰基保护的R-联苯丙氨 醇化合物
[0024] 其中R是甲基或苯基，
[0025] 以及使用硫酸水解该化合物(IV)。
[0026] 令人惊奇的是，所述方法包括用金属硼氢化物还原化合物（III)，随后是N-酰基保 护基的脱保护，所述方法现在被证明优于在W02013/026773A1中公开的原始工序，其中酯片 段与N-苯甲酰保护基通过高反应性氢化铝锂一起还原，随后是脱苄基反应。使用较小反应 性的金属硼氢化物而不是氢化铝锂的本发明的方法最初被认为是不可行的而被否定，不可 行是因为化合物(III)的外消旋化的倾向性和苛刻的反应条件以及N-脱保护步骤通常需要 的长的反应时间。然而，出乎意料的是，用金属硼氢化物的还原发生在化合物（III)的立体 信息(stereo informat ion)的保持下。金属硼氢化物的使用确保化合物（III)中的酯片段的 还原而没有在相邻的手性中心（stereogenic center)的立体信息的损耗(erosion)。这由 于金属硼氢化物的基本性质而没有被预料到。随后在水性硫酸存在下的化合物(IV)的酰胺 裂解在温和条件和短反应时间下进行，得到式(Va)的化合物。所有实施我们掌握的被描述 用于非常类似的N-苯甲酰基保护的起始原料的使用盐酸裂解N-苯甲酰保护基的文献方案 (例如Rozwadowska ,Tetrahedron :Asymmetry 1998,9，1615-1618)的尝试并不成功。发现本 发明是一个更容易的整体方法，其更安全并对环境更温和。
[0027] 根据本发明的方法还提供了关于设备的更多的灵活性，因为化合物（III)的N-脱 保护步骤没有进一步需要氢化设备。下述反应工序迄今未被描述用于衍生自苯丙氨酸衍生 物的氨基醇的合成，所述反应工序包括用金属硼氢化物使N-乙酰基和N-苯甲酰基保护的苯 丙氨酸酯还原，随后硫酸催化酰胺裂解用于氮片段的脱保护。对于N-Boc而非N-酰基保护的 氨基醇，类似的酯还原被公开在W02008/138561中。然而，如通常已知的，N-Boc保护基的裂 解比N-酰基保护基的裂解容易。此外，尽管苯基氨基醇的水解已经被公开用酸如盐酸可以 实现（例如Rozwadowska,Tetrahedron:Asymmetry 1998，9，1615-1618)，例如本发明的N-酰 基保护的联苯丙氨醇系统的联苯氨基醇的盐酸介导的裂解不能实现。
[0028] 令人惊奇的是，使用硫酸可以获得用于本发明的苯甲酰基的氨基醇系统的有效的 酰胺裂解。因此，根据本发明的方法提供了用于根据式（III)的化合物的酯还原的方案，其 用有害性较小的且更便宜的硼氢化钠试剂取代了有害的氢化锂铝的使用，后续在硫酸存在 下的酰胺裂解是成功的并且在温和的条件和短的反应时间下进行。此外，该新方法允许将 反应混合物后处理(work up)而无需处置固体废物。
[0029] 在根据本发明的还原过程中，金属硼氢化物可以是硼氢化钠、硼氢化钙或硼氢化 锂。优选地，金属硼氢化物是硼氢化钠。任选地，金属硼氢化物可以是活化的。优选地，用C 1-C4醇活化金属硼氢化物。因此，可以用甲醇、乙醇、丙醇或丁醇活化金属硼氢化物。更优选 地，用甲醇活化金属硼氢化物。最优选地，硼氢化钠的活化用甲醇完成。由甲醇活化导致所 需要的化合物的更高的纯度，即更好的化学-选择性。此外，方法所需的周期时间（cycle times)更短。因此，本发明还与根据本发明的方法有关，所述方法中，用C 1-C4醇活化所述金 属硼氢化物。
[0030] 金属硼氢化物介导的还原的合适的温度的范围是10°C至67°C。优选地，温度高于 I 〇°C，更优选地20°C以上，甚至更优选地25°C以上。此外，所述温度优选地是67°C以下，更优 选地45°C以下，甚至更优选地35°C以下。最优选地，用于金属硼氢化物介导的还原的温度在 25°C至35°C的范围内。
[0031]金属硼氢化物量的范围可以是化合物（III)的0.8至3.Omol当量。优选地，金属硼 氢化物量在化合物（III)的1.0至2.Omol当量的范围并且更优选地在化合物（III)的1.3至 1.5mol当量的范围。
[0032]用于活化的醇的量在化合物（III)的2.8至5.6mol当量变化，优选地在化合物 (III)的4.2至5.2mol当量的范围。更优选地，用化合物（III)的2.8至5.6mol当量的量的甲 醇，最优选地用化合物（ΠI)的4.2至5.2mol当量的范围的甲醇进行活化。
[0033] 还原在加入醇、优选地加入甲醇后至少0.5小时完成。
[0034] 用于酯的还原的合适的溶剂是醇（例如甲醇或乙醇），氯化溶剂（例如氯甲烷），或 醚(例如四氢呋喃)或它们的混合物。优选地使用四氢呋喃。
[0035]根据本发明的方法中的硫酸介导的酰胺水解被证明在温和的温度条件下，在手性 中心的完全保留下在含水体系中进行。这些温和的温度条件代表70°C以上、优选地80°C以 上、更优选地90°C以上，并且110°C以下、优选地105°C以下、更优选地95°C以下的温度。本发 明还涉及根据本发明的制备方法，其中所述水解发生在70°C和105°C之间的温度下。
[0036]用于酰胺水解的酸浓度优选地是30w/w%以上，更优选地35w/w%以上以及最优选 地40w/w%以上。此外，酸的浓度优选地是60w/w%以下，更优选地55w/w%以下以及最优选 地50w/w%以下。
[0037] 硫酸的体积可以在3.0至8. OL/kg起始物质（IV)、优选地3.5至6L/kg起始物质（IV) 以及更优选地4.0至5. OL/kg起始物质（IV)之间变化。
[0038] 用于酰胺裂解的合适的溶剂是可以含有溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇;或醚，例如 四氢呋喃;或它们的混合物