用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物的制作方法
【专利说明】用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物
[0001 ]本发明涉及吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物、和其于疾病的 治疗和/或疗法中的用途。
[0002] 本发明涉及吡咯并[3,2_d]嘧啶衍生物的用途，更特定而言涉及吡咯并[3,2_d]嘧 啶衍生物在其中涉及类铎受体(toll-1 ike-receptor) (TLR)的调节或激动的病毒感染、免 疫或炎症病症的治疗中的用途。类铎受体是特征在于细胞外富含亮氨酸的结构域和含有保 守区域的细胞质延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系统可通过这些在某些类型的免疫细胞的 细胞表面上表达的TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别激活吞噬细胞上细 胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
[0003] 大部分哺乳动物物种具有10至15种类型的类铎受体。在人类和小鼠中共鉴别出13 种TLR(简称为TLR 1至TLR 13)，且这些TLR中的许多的等效形式已在其他哺乳动物物种中 发现。然而，在人类中发现的某些TLR的等效物并不存在于所有哺乳动物中。例如，编码与人 类中的TLR 10类似的蛋白质的基因存在于小鼠中，但似乎在过去的某一点已被反转录病毒 损坏。另一方面，小鼠表达TLR 11、12和13,其皆不在人类中呈现。其他哺乳动物可表达未在 人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于哺乳动物的TLR，如由发现于河飩 (Takifugu pufferfish)中的TLR 14所证实。这可使利用实验动物作为人类固有免疫模型 的方法复杂化。
[0004] 关于类铎受体的综述参见以下期刊论文。霍夫曼（Hoffmann)，J.A.，自然 (Nature)，426,第33-38页，2003;阿基拉(Akira)，S.、武田（Takeda)，Κ·和卡伊绍（Kaisho)， Τ.，免疫学年报(Annual Rev. Immunology)，21，第335-376页，2003;尤勒维什(Ulevitch)， R.J.，自然评论:免疫学(Nature Reviews: Immunology)，4,第512-520页，2004。
[0005] 先前已描述指示对类铎受体的活性的化合物，例如WO 2000/006577中的杂环衍生 物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物，以及WO 2009/067081中的嘧啶。
[0006] 在治疗某些病毒感染时，可投与干扰素（IFN-α)的常规注射剂，在丙型肝炎病毒 (HCV)的情形中就是如此。口服可用小分子IFN诱导剂提供降低免疫原性和便于投与的潜在 优点。因此，新颖IFN诱导剂是治疗病毒感染的潜在有效新型药物。关于具有抗病毒作用的 小分子IFN诱导剂的文献中的实例参见德克拉克(De Clercq)，E.;德斯坎普斯(Descamps)， J.;德桑莫（De Somer)，Ρ·科学（Science)1978，200,563_565〇
[0007] 也给予患者干扰素 α与其他药物的组合来治疗某些类型的癌症。TLR 7/8激动剂也 因其能够诱导显著的Thl反应而作为疫苗佐剂受到关注。
[0008] 然而，仍迫切需要与现有技术的化合物相比，具有优选的选择性和改良的安全性 概况的新颖类铎受体调节剂。
[0009] 根据本发明，提供式(I)化合物
[0011]和其药学上可接受的盐、其溶剂合物或多晶型物，其中 [0012] R^H、氟或甲基；
[0013] 1?2是1卤素或C1-3烷基；
[0014] R3是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的d-6烷基：芳氧基、杂环、 卤素、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、Cp6烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈或Cp6烷氧基； [00 15] 或其中
[0016] R3是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：卤素、芳氧基、 芳基、烷基氨基、二烷基氨基、Cp 6烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、磺酰胺、腈或Cp6烷氧基；
[0017] R4是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基:羟基、Ck烷基、 C3-7环烷基、任选地进一步经Cp6烷基取代的C2-6烯基或芳基、和任选地进一步经Cp 6烷基取 代的C3-7环烷基；
[0018] 或其中
[0019] R4是任选地经一或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：卤素、芳氧基、 芳基、烷基氨基、二烷基氨基、Cp 6烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、磺酰胺、腈或Cp6烷氧基。
[0020] 优选化合物是那些式（I)化合物，其中R3为CH2-芳基(经取代或未经取代），且R1、R 2 和R4如上文所描述。
[0021] 第二实施例是式(I)化合物，其中R3和R4均为任选地如上文所描述进一步经取代的 CH2-芳基，且RjPR2如上文所描述。
[0022]其他优选实施例是那些式（I)化合物，其中R1为氟、R2为氢且R3和R 4如上文所描述。 [0023]最优选化合物是具有以下化学结构的式(II)化合物：
[0025] 式（I)和（II)化合物和其药学上可接受的盐、其溶剂合物或多晶型物具有作为药 物、尤其作为类铎受体(尤其TLR7)活性的调节剂的活性。
[0026] 在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含式（I)或（II)化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或多晶型物以及一或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
[0027] 另外，本发明的式(I)或（II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物 或包含所述式（I)或（II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的药物组合 物可用作药剂。
[0028] 本发明的另一方面在于，式（I)或（II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或 多晶型物、或包含所述式(I)或（II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物的 所述药物组合物可相应地用于治疗其中涉及TLR7的调节的任何病症。
[0029] 术语"烷基"是指含有指定碳原子数的直链或具支链饱和脂肪族烃。
[0030] 术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0031] 术语"烷基芳基"是指含有指定碳原子数的经芳基取代的直链或具支链饱和脂肪 族烃，其中"芳基"如下文所定义。
[0032] 术语"烯基"是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上文所定义的 烷基。
[0033]术语"环烷基"是指含有指定碳原子数的碳环。
[0034] 术语"烷氧基"是指单键键结至氧的烷基(碳和氢链），如例如甲氧基或乙氧基。
[0035] 术语"芳基"意指任选地包含一或两个选自N、0和S、尤其选自N和0的杂原子的芳香 族环结构。所述芳香族环结构可具有5个、6个或7个环原子。具体而言，所述芳香族环结构可 具有5个或6个环原子。
[0036] 术语"芳氧基"是指芳香族环结构。所述芳香族单键键结至氧。
[0037] 术语"杂环"是指为饱和或部分饱和且包括四氢呋喃、二噁烷或其他环醚的分子。 含氮杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷等。其他杂环包括例如硫吗啉、二 氧杂环戊烯基和环砜。
[0038] 式（I)和（II)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。适宜酸加成盐 是自形成非毒性盐的酸形成。适宜碱盐是自形成非毒性盐的碱形成。
[0039] 本发明化合物也可以非溶合和溶合形式存在。术语"溶剂合物"在本文中用于描述 包含本发明化合物和一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇）的分子复合物。
[0040] 术语"多晶型物"是指本发明化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
[0041] 本发明化合物可以结晶或非晶形产品形式投与。其可通过诸如沉淀、结晶、冷冻干 燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。其可单独投与或与一 或多种本发明其他化合物组合或与一或多种其他药物组合投与。通常，其将以结合一或多 种药学上可接受的赋形剂的调配物形式投与。术语"赋形剂"在本文中用于描述除本发明化 合物外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于诸如以下等要素:具体投与模式、赋形剂对溶 解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
[0042] 出于投与目的，本发明化合物或其任一亚组可调配成多种药物形式。可引用通常 用于全身性投与药物的所有组合物作为适宜组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效 量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载剂组合于紧密